阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与认知障碍

陈 瑶(综述)，李 兵(审校)

(重庆医科大学附属第一医院耳鼻咽喉科，重庆 400016)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种睡眠依赖性的呼吸疾病,指睡眠中反复发生上气道塌陷阻塞导致的呼吸暂停和通气不足。根据多导睡眠监测得出的呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h，同时伴有打鼾、呼吸不规律、嗜睡等症状；或虽无上述症状，但AHI≥10次/h，同时有一个及以上重要器官受损即可诊断为OSAHS。OSAHS对认知功能有不利的影响,但其发生机制还未完全阐明。智力、注意、记忆、执行功能等方面的认知障碍已经在OSAHS患者中发现，认知与个体的工作表现、社会功能和日常活动有密切联系，因而受到人们的特别关注。经过积极的治疗后，患者上述认知障碍有所缓解。

1 OSAHS的流行病学研究

OSAHS在一般人群中的男性患病率为4%，女性为2%[1]。对我国居民的调查发现，OSAHS的患病率约为3.62%[2]。在Bixler等[3]的研究中，10.5%的参与者AHI≥10次/h，但同时伴有症状的只有3.3%，表明部分人群有呼吸紊乱事件，但是没有OSAHS的临床症状。Young等[4]的研究发现，随着年龄的增长AHI逐渐增高，这可能是由于上呼吸道解剖形态及其功能的改变[5]，或是由于患者存在其他系统的合并症所致。如果这种现象是一种对身体没有不利影响的正常老化，那么诊断OSAHS的AHI应该随着年龄的变化而进行调整[3]。

2 OSAHS患者认知障碍的临床表现

多方面的认知障碍已经在OSAHS患者中发现[6]，其程度多表现为轻度认知障碍，且损害的程度随着OSAHS的加重而加重，但Boland等[7]的研究发现，其加重的程度与疾病的严重程度并不呈线性关系。Lim等[8]提出，虽然OSAHS患者的白天嗜睡及低氧血症可使患者认知功能下降，但患者常伴有的高血压、糖尿病等其他系统的合并症也有同样的作用。下面就从智力、注意、记忆、执行功能这四个方面对患者的认知功能进行评价。

2.1智力方面 Beebe等[9]对25项关于OSAHS患者认知功能的研究行Meta分析，发现OSAHS对智力没有明显影响。在Alchanatis等[10]的研究中，高智商人群(IQ≥90百分位)的OSAHS患者在其他认知功能上与对照组比较差异无统计学意义，提示高智商对OSAHS患者的认知具有保护作用。

2.2注意方面 Tippin等[11]、Shpirer等[12]通过神经心理测试和试验证明，OSAHS患者的注意下降表现为警觉性降低、日间嗜睡增加、持续注意的能力降低等，并可导致车祸事故的发生率增加。

2.3记忆方面 Bawden等[13]认为，OSAHS患者的短期记忆和长期记忆均有损伤。Na⊇gelé等[14]认为，OSAHS患者记忆损伤程度为轻度，它与OSAHS的严重程度并不始终一致，且并不是所有记忆都会受到影响，如视觉记忆[15]就无明显损伤。

2.4执行功能 其主要表现在语言流利、计划、连续思维、判断和构建能力。Lis等[16]的研究显示OSAHS患者执行功能有损伤；但Verstraeten等[17]的研究发现执行功能没有明显损伤，这可能是由于OSAHS的严重程度不同所致。轻度患者认知功能损伤较为局限，重度患者更为明显[18]。

3 认知障碍发生的机制

3.1睡眠结构紊乱和日间嗜睡 睡眠结构紊乱表现为觉醒次数增多，有效、深度及快动眼睡眠减少等，它们对记忆、警觉、注意、执行力等有影响[19-20]。在Sportiche等[21]的动物实验中，睡眠结构紊乱使实验鼠的认知功能降低，并减少其大脑神经元的发生。日间过度嗜睡可对注意、执行功能产生影响[22]，在Ohayon等[23]对老龄人群的调查中证实，日间过度嗜睡增加了认知功能损害的发生。

3.2低氧血症 长期的慢性间歇性低氧使OSAHS患者的认知功能下降[12，24]，在McCoy等[25]的动物实验中证实了此观点。反复的低氧血症使人体缺氧，导致多个器官受到损害，特别是氧需求量较大的中枢神经系统，一些大脑区域，如海马、小脑等对缺氧更为敏感。Beebe等[26]提出，低氧血症和睡眠结构紊乱可以损伤大脑神经元，造成前额叶皮质功能失调，进而令执行功能下降。

3.3脑血流动力学异常、生化代谢紊乱 血氧饱和度下降可刺激血管收缩及红细胞增多，使血液黏稠、流动缓慢，加重大脑的缺氧[27]。OSAHS患者血清胰岛素样生长因子1水平降低，海马区神经元内肌酸化合物的含量减少，肽类及相关神经递质如内皮素、γ-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺、乙酰胆碱等发生改变。徐雁等[28]认为，胰岛素样生长因子1水平的降低可能是患者认知功能损害的一个原因。

4 OSAHS患者的神经图像改变

近几十年来，随着功能性神经成像研究的发展，越来越多的学者参与到OSAHS患者神经生理学改变与认知关系的研究中。Macey等[29]通过磁共振成像和体素形态测量学发现，与记忆和执行力相关的额叶、海马等区域的灰质减少。更多敏感的方法，如磁共振波谱成像、功能磁共振成像、正电子发射断层扫描等[30-32]也已经运用于其中，发现与认知功能有关的额叶、颞部及顶枕部、丘脑、海马、基底神经节、小脑等区域的灰质减少，楔前叶、扣带回中后部、顶枕部及额叶皮质的代谢水平下降，灰质及代谢改变均以右半大脑为主，代谢改变较灰质改变局限。Yaouhi等[32]发现，在没有明显认知功能损害的患者，其脑内多个区域的灰质量和代谢水平已经发生改变，提示大脑结构的改变发生于明显的神经认知损伤之前。一种对此现象的解释是认知功能储备，这在Castronovo等[31]的研究中已经被证实，表现为OSAHS患者在静止状态下前额皮质的代谢降低，在任务活动中上述部位的代谢活性提高。

5 OSAHS的治疗方式

OSAHS的治疗主要是通过解除上呼吸道阻塞、改善通气，达到延长生命、减少疾病困扰的目的。

5.1行为矫正 行为治疗通常作为OSAHS治疗的辅助治疗方式，如果患者不能耐受持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)、手术，或OSAHS为轻度，行为治疗可以作为独立的治疗方式。这种治疗的主要方法是消除或减少可能形成或加重OSAHS的危险因素，如睡眠姿势从仰卧位改为侧卧位、运动、戒烟酒、不服用镇静催眠或肌肉松弛药物、控制体质量等，其中最有效的是减肥。

5.2药物治疗 目前尚无确切疗效的药物，中枢神经兴奋药物莫达非尼因能改善OSAHS患者的记忆、注意和警觉而逐渐受到重视，已被美国食品药品管理局批准用于OSAHS的辅助治疗，配合CPAP治疗有良好的耐受性。

5.3CPAP 它是最好的非侵袭性医治方式，能明显减少日间嗜睡、降低工作及交通事故发生率，提高总体健康水平，提高记忆、注意、执行功能等[33-35]。但有学者发现，CPAP不能提高患者的执行功能[36]，Kylstra等[37]的Meta分析显示，CPAP只能轻微地改善患者注意及日间嗜睡的症状。在排除没有充分治疗的影响后，Zimmermann等[38]研究发现，CPAP的治疗效果有时间依赖性，但是在每日坚持6 h CPAP治疗的患者中，仍有约1/3的患者认知功能没有明显改善，表明就算使用最佳的CPAP治疗方法，也不是所有的患者都能恢复至正常，这可能是由于大脑存在永久性损伤所致。Canessa等[35]对17例严重OSAHS患者在3个月的CPAP治疗前后分别行影像学检查，治疗前患者海马、左侧顶叶后部、右侧额上回灰质减少，治疗后上述大脑区域的灰质体积较治疗前有增加，但是没有完全恢复至正常水平。

5.4手术 适用于有明显上呼吸道解剖畸形的患者，但应根据阻塞部位的严重程度、手术的难易程度和阻塞部位对呼吸暂停的影响情况而选择适合患者的手术方式。目前临床上较常采用的是悬雍垂腭咽成形术，它针对的是口咽部狭窄患者。手术成功的指标是指术后AHI较术前下降50%及以上，或是AHI<20次/h，手术成功率约为66.4%[39]。

5.5口腔矫正器 它治疗OSAHS的方法主要是通过改变下颌的位置、抬高软腭、牵引舌前移，使上呼吸道周围软组织、扩张肌发生改变，从而达到扩大或稳定上呼吸道的目的。它能使呼吸暂停、打鼾、嗜睡等得到好转，与CPAP比较，虽然作用相对较差，但是它比CPAP的耐受性好。此方法多用于无法忍受CPAP及不愿手术治疗的轻、中度患者。

6 结 语

目前大多关于认知的研究是在小样本上进行的，并且在同一研究中使用了许多独立的认知测试，因此大多数对OSAHS患者认知障碍的研究存在一定的局限性。对OSAHS与认知关系的研究起步较晚，在很多领域都需要更为细致及深入的研究。进一步明确OSAHS认知障碍的发病机制及其治疗方法，对预防、诊断和治疗OSAHS患者的认知障碍具有非常重要的意义。

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