年龄相关性黄斑变性的治疗进展

金淑萍，袁援生(综述)，袁 玲※(审校)

(1.昆明医科大学研究生部，昆明 650031； 2.昆明医科大学第一附属医院眼科，昆明 650031)

我国是一个发展中国家，随着人口老龄化，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)的发病率逐年上升，伴随的新生血管性AMD的病例数也逐年增加。据报道，AMD为发达国家老年人致盲及视力障碍的主要因素之一[1]，但其发病机制复杂，目前认为，脉络膜新生血管(choroid neovasculzation，CNV)的形成是一种复杂的涉及多个步骤的病理过程，包括血管内皮细胞基膜降解、内皮细胞增殖迁移、血管管腔的形成、血管基膜被覆盖及周围纤维组织的增生[2]。大量研究显示，炎症、缺氧与CNV存在密切关系[3-6]。CNV不属于一种特定的疾病，与休克一样，它只是某些疾病发展过程中的一个病理过程，它加速了疾病恶化的过程，可以造成不可逆转的结果——失明。现将AMD继发CNV的各种治疗进展进行概述。

1 传统激光治疗

传统激光包括氢激光、532 nm激光等常规激光，可直接破坏CNV组织，其疗效确切，是治疗中心凹外CNV的首选方法。Atmaca等[7]将341例(392眼)渗出性AMD列入激光治疗组，其中77.6%伴有CNV，激光治疗后349眼进入随访，约68.2%视力保持了稳定。但它在治疗的同时破坏了正常的视网膜及脉络膜组织，易产生视野暗点，因此不能用于黄斑中心凹200 μm以内的病变[8]。

2 经瞳孔温热疗法

经瞳孔温热疗法(transpupillary thermotherapy，TTT)采用波长810 nm的半导体红外激光，根据病灶大小选择光斑直径，进行长时间照射，其穿透力强，使视网膜色素上皮层等组织温度缓慢升高，产生破坏作用，引起变性、坏死而起到治疗作用。1999年Reichel等[9]首次报道将TTT用于治疗AMD所引起的黄斑中心凹下的隐匿性CNV，取得一定的疗效。杨蕾等[10]报道，用TTT治疗AMD合并中心凹下CNV患者41例(44眼)，末次随访的42眼中，视力不变或提高者35眼，占83.34%；视力较治疗前减退者7眼，占16.67%，说明TTT治疗渗出性AMD合并典型性、隐匿性及微小经典性CNV有一定效果。其治疗方法简单，价格低廉，但国内外学者对其治疗效果持不同意见，随着研究的深入，逐渐被光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)及药物治疗、联合治疗取代，国内已较少使用该治疗方法。

3 手术治疗

黄斑下出血取出术及黄斑转位术(包括360°黄斑转位术及局部黄斑转位术)作为治疗CNV的方法之一，具有其优势及局限性。Takeuchi等[11]报道40例(61眼)患者，分别含盖AMD(35眼)、高度近视眼黄斑区CNV(26眼)均接受360°黄斑转位手术，术后1年及5年进行最佳矫正视力(best-corrected visual acuity,BCVA)及Goldmann视野面积的评估，研究结果显示,1年后360°黄斑转位术可显著提高AMD及高度近视眼黄斑区CNV患者的BCVA，同时降低了患者视野面积。BCVA及Goldmann视野面积在1年后及5年后无明显改变。360°黄斑转位并玻璃体腔硅油填充术后1年可有效提高由AMD引起黄斑区CNV患者的视功能，证明远视力、近视力及阅读速度均有所提高[12]。但手术操作难度较大，手术治疗后的风险不容忽视，高眼压继发青光眼、白内障的提前出现、二次手术取硅油及视网膜脱离甚至引起眼内炎等均是当前治疗所顾忌的问题，故目前已较少应用。

4 PDT

4.1单纯PDT治疗 PDT临床治疗CNV已经历了十几年，具有了成熟的治疗经验。其治疗新生血管性AMD的作用机制为进入血管的光敏剂与血液中的低密度脂蛋白结合，而CNV内皮细胞富含低密度脂蛋白的受体，光敏剂选择性地聚集在新生血管内皮细胞上，非致热性的半导体激光活化光敏剂，从而发生一系列的光化学反应，选择性地使CNV内血栓形成和管腔封闭，促使CNV萎缩坏死，可重复治疗至病灶消退[13]。维替泊芬是目前唯一应用于临床的眼用光敏剂，PDT的疗效得到了医学界的肯定。Chen等[14]对31例(31眼)AMD患者经PDT治疗后12个月、24个月的疗效及安全性进行评估，结果显示：用维替泊芬对AMD继发新生血管形成的患者进行光动力治疗后可以减少患者视力丧失的风险，严重不良事件的发生率仅为3.1%。

张军军等[15]报道了华西眼科中心总结4年期间PDT治疗AMD的结果:4年共做AMD 73例(95眼),最长随访4年。39只眼视力提高(41.1%),51眼视力稳定(53.7%),5眼视力下降(5.2%)。58眼(61.5%)CNV完全闭合,6眼(6.32%)CNV大部分闭合,22眼(23.16%)CNV小部分闭合,9眼(9.47%)CNV复发。平均PDT治疗1.5次。其中早期微小CNV 11例(12眼)，经过1次PDT治疗CNV全部闭合,随访视力提高或稳定,最长随访4年,未见复发，并提出早期治疗效果较佳。但部分患者因为治疗后出现CNV再生和血管再渗漏，视力提高不明显。虽然其短期内对维持或延缓视力下降具有显著作用，但治疗次数较多，第1年平均需治疗3.5次，逐年递减，第5年平均需0.1次,需要重复治疗,且价格昂贵，不属于医保范围，令许多患者望而却步[16]。

4.2PDT联合玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子药物 玻璃体腔内注射联合PDT治疗现已逐渐成为治疗黄斑区新生血管的新趋势，其在一定程度上可以弥补单一疗法的不足，使疗效得到巩固和提高，并减少球内注射的次数。虽然多次重复玻璃体腔内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物的疗效得到了一定程度的肯定，但同时也增加了眼内炎、视网膜脱离的并发症，同时也加重了患者的经济负担[17]。雷珠单抗联合PDT治疗典型性为主型渗出型AMD的疗效优于单一PDT治疗，雷珠单抗安全性较好，相关不良反应的发生率较低[18]。Kim等[17]采用维替泊芬联合PDT连续3次玻璃体腔贝伐单抗注射治疗AMD患者，治疗中排除了接受过治疗及由病理性近视引起的CNV患者，最大光斑直径取决于眼底血管造影的病灶范围，在PDT治疗后3 d、1个月、2个月分别行1.25 mg贝伐单抗玻璃体腔内注射，在12个月的随访中对比BCVA及黄斑中心凹视网膜厚度的改变，6个月后13眼(约占46.4%)、1年后12眼(约占42.9%)的BCVA提高3行甚至更多，6个月后2眼(7.1%)及1年后1眼(3.6%)BCVA下降3行甚至更多。黄斑中心凹厚度从治疗前的328.3 μm下降至6个月后的230.0 μm，1年后下降至229.9 μm。最终得出结论：PDT联合贝伐单抗治疗后1年内患者视力及黄斑解剖功能均能得到提高；及早的诊断及干预对疾病的预后有重要意义。

为提高PDT治疗的疗效，控制和PDT有关的炎性反应是关键的一步，所以现在一些报道提出的PDT治疗联合玻璃体腔内注射曲安奈德得到了支持，它对于视力的提高显示出了有益的一面[19-21]。

用维替泊芬进行光动力治疗后可以减少AMD伴CNV形成患者视力的中度及重度丧失的风险，但视力很难得到提高[22-24]。维替泊芬对CNV患者进行光动力治疗是选择性治疗，然而它可引起正常脉络膜血管的局部缺血[17,25]。随之而来的一系列反应性组织缺氧，促炎性细胞因子和血管内皮生长因子促进了CNV的再发生，重复的PDT治疗可以引起视网膜色素上皮层及脉络膜的萎缩[17]。因此，目前对于AMD的微小经典性的CNV主要以药物治疗为主。

5 药物治疗

众所周知，血管再生为AMD发生、发展的主要原因，其中最常见、研究最多的一个介质为血管内皮生长因子，它在血管生长、增殖及过度表达等一系列的级联反应中扮演了重要的角色[26]。其中分为抗VEGF及糖皮质激素，抗VEGF又可分为贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠及VEGF诱饵受体(Trap)。其中贝伐单抗和雷珠单抗较常用，都属于抗VEGF药物，分子结构相似，都可以阻止血管生长，在眼部作用的疗效也相似。

5.1玻璃体腔内注射贝伐单抗 贝伐单抗(商品名Avastin)是一种全长人源化抗VEGF单克隆抗体，可与VEGF-A所有的亚型结合，从而阻止VEGF与其受体结合，抑制新生血管形成[18]。Gharblya等[27]在6个月内对未经任何治疗的病理性近视继发CNV患者(16眼)进行玻璃体腔内注射治疗，观察治疗前和治疗后的BCVA，早期治疗糖尿病性视网膜病变研究小组对数视力表分别为(29.50±12.98)个字母和(45.37±9.95)个字母；黄斑中心凹厚度也从治疗前的(237.40±40.79) μm下降到(185.40±36.93) μm；经过6个月的治疗后，眼底荧光素血管造影显示CNV封闭率为100%。Michels等[28]研究发现,在贝伐单抗治疗新生血管性AMD中的初期就表现出良好的疗效，视网膜厚度较治疗前减少，所有患者视力均提高。但是，Bidot等[29]的研究发现,连续3个月玻璃体腔内注射贝伐单抗治疗继发于AMD的CNV患者，最终尽管患者BCVA有所提高，但大多数患眼造影仍可见渗漏的存在，进行重复治疗和必要的伴随治疗后可以完全解决渗漏问题及获得BCVA的稳固。

5.2玻璃体腔内注射哌加他尼钠 哌加他尼钠(商品名Macugen)为全球首个用于治疗湿性AMD的抗VEGF类药物，是一类小RNA寡聚核苷酸，由于其具有独特的三维空间结构，对特定靶向分子有极高的亲和力。哌加他尼钠仅与VEGF的一个异构体VEGF165结合，抑制血管通透性和新生血管形成[30]。Gragoudas等[31]在VISION试验中发现，接受哌加他尼钠治疗组的患者在1年后视力丢失8个字母，而假注射组患者丢失15个字母。2年里，接受哌加他尼钠治疗的患者视力丢失不到15个字母的治疗眼占59%，而假注射组只有45%[32]。另据VISION 2年的安全性试验结果可见，眼部并发症和全身并发症发生率较低[33]。

5.3玻璃体腔内注射VEGF Trap VEGF Trap是一种融合蛋白，能够结合细胞外域VEGFR-1 和VEGFR-2的元素，并融合到IgG的Fc蛋白[34]。哌加他尼钠、贝伐单抗及雷珠单抗都是通过抑制VEGF-A而起到抑制新生血管的作用，而VEGF Trap可以抑制所有VEGF家族的成员，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子1和2。CLEAR-IT研究(第二阶段，随机，对照临床试验)表明，VEGF Tap能够显著降低新生血管性AMD患者的视网膜水肿及CNV大小[35-36]。

5.4玻璃体腔内注射雷珠单抗 雷珠单抗是一种人源化的单克隆抗体片段(Fab片段抗原结合片段)，它可以结合VEGF-A的所有亚型。通过抑制增长新生血管膜，以及有CNV引起的黄斑水肿而发挥作用，也是目前常用的一种[37]。在MARINA的研究中，用雷珠单抗最小剂量治疗716例经典或隐匿性CNV，在开始治疗后的12和24个月，有>90%接受治疗的患者视力提高显著改善[38]。ANCHOR的研究设计为前瞻性、随机Ⅲ期试验，包括继发于AMD典型性为主的CNV患者，1年内进行玻璃体腔内重复注射贝伐单抗及单独PDT治疗对比，96%的雷珠单抗治疗眼丢失视力少于15个字母，而PDT治疗组视力丢失少于15个字母的百分比仅为64%。同时雷珠单抗治疗组40%的治疗眼视力提高15个字母，而PDT组仅占6%，说明雷珠单抗治疗组疗效显著优于PDT治疗组[39]。该结果与前期的Ⅰ/Ⅱ期临床试验效果一致。2007年1月贝伐单抗被批准用于AMD伴CNV的治疗，应用合理剂量的同时减少玻璃体腔注射该药物的次数，治疗后患者视力的改善在光学相干断层扫描指导下与之前公布的Ⅲ阶段治疗方案有同等的效果[40]。

5.5玻璃体腔内注射糖皮质激素 曲安奈德作为人工合成的含氟长效糖皮质激素，可降低血管通透性，减少渗出，促进吸收，减轻炎性反应。临床常用玻璃体腔内注射治疗黄斑水肿，其疗效明确。但单独注射不能阻止AMD患者视力的下降，可作为PDT、抗VEGF治疗的后续治疗，巩固疗效。

6 展 望

每一种治疗方案都有其治疗的优势及局限性，而基因治疗在目前还是一种新型的治疗手段，处于研究阶段。基因治疗是指通过基因转移技术将外源正常基因直接导入患者病变部位的靶细胞，通过控制目的基因的表达，抑制、校正、替代或补偿缺陷或异常基因，探索治疗基因缺陷所致的遗传病、免疫缺陷或抑癌基因失活所致的肿瘤等疾病的一种新型医疗方法[41]。Askou等[42]利用短片段发卡RNA与腺相关病毒(adeno-associated virus，AAV)的传递相结合，获得高效的基因调控分子的靶向表达。对人类视网膜色素上皮细胞进行海肾荧光素酶的筛选来分析抗VEGF因子的shRNA，大多数高效shRNA在体内传递，自身互补的AAV载体被整合在血清8型衣壳中(scAAV2/8-hU6-sh9)，再通过给小鼠后肢肌肉注射scAAV2/8-hU6-sh9，或激光诱导CNV的小鼠模型进行视网膜下scAAV2/8-hU6-sh9给药，来进行体内疗效评估。从而得出利用抗VEGF因子的载体，已经证实高效内源性小鼠VEGF的沉默，同时显示在AMD动物模型中视网膜下scAAV2/8-hU6-sh9给药有能力减弱血管的构成的机制，因此AAV-编码的shRNA可以起到新生血管形成的抑制作用，导致持续的抗VEGF治疗的效果，从而抑制新生血管的生成[42]。联合治疗虽然得到越来越多眼科医师的青睐，并作为治疗该病的主要方案，但其治疗的利弊有不同说法，治疗的重复性及价格昂贵使得治疗存在一定的局限性。而且，据长期疗效观察后发现，PDT治疗后会导致正常脉络膜血管的局部缺血，引起视网膜色素上皮层及脉络膜的萎缩[17,25]。而反复球内注射药物，治标不治本，增加眼内感染的机会。因此，寻找该病发病源头，辅助抗VEGF及抗氧化、抗炎等治疗，寻求一个更好的、更完善的治疗方案，需要在临床工作中继续总结经验，让患者得到最佳的治疗，从解剖上及功能上均得到更好的改善。

[1] Seddon JM,Chen CA.The epidemiology of age-related macular degeneration[J].Int Ophthalmol Clin，2004,44(4):17-39.

[2] 赵明威.脉络膜新生血管的治疗现状与进展[J].中华眼科杂志,2007，43(10)：957-960.

[3] Oh H，Takagi H，Takagi C,etal.The potential angiogenic role of macrophages in the formation of choroidal neovascular membrancs[J].Invest 0phthalmol Vis Sci,1999，40(9)：1891-1898.

[4] Grossniklaus HE，Ling JX，Wallace TM，etal.Macrophage and retinal pigment epithelium expression of angiogenic cytokincs in choroidal ncovascularization[J].Molecular Vision，2002，21(8):119-126.

[5] Caicedo A，Espinosa-Heidmann DG，Pina Y，etal.Blood-derived Macrophages infiltrate the retina and activate Muller glial cells under experimental choroidal neovascularization[J].Exp Eye Res，2005，8l(1)：38-47.

[6] Cousins SW，Espinosa-Heidmann DG，Csaky KG.Monocyte activation in patients with age-related macular degeneration：a biomarker of risk for choroidal neo-vascularization?[J].Arch 0phthalmol，2004,122(7)：1013-1018.

[7] Atmaca L,Idil A,Atmaca-Sonmez P.Laser treatment in 341 patients with exudative age-related macular degeneration[J].Int J Ophthalmol,2011,4(1):73-77.

[8] 唐世波,胡忆群.年龄相关性黄斑变性脉络膜新生血管的治疗策略[J].眼科,2007,16(4):223-225.

[9] Reichel E,Berrocal AM，Ip M，etal.Transpupillary thermotherapy of occult subfoveal choroidal neovascularizafion in patients with age-related maculardegeneration[J].Ophthalmology,1999,106(10)：1908-1914.

[10] 杨蕾，忽俊,秦洁,等.经瞳孔温热疗法治疗渗出型老年性黄斑变性合并中心凹下脉络膜新生血管[J].中华眼底病杂志，2009,25(4):283-286.

[11] Takeuchi K,Kachi S,Iwata E,etal.Visual function 5 years or more after macular translocation surgery for myopic choroidal neovascularisation and age-related macular degeneration[J].Eye(Lond),2012,26(1):51-60.

[12] Mruthyniaya P,Stinnett SS,Toth CA.Change in visual function after macular translocation with 360 degrees retinectomy for neovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology,2004,111(9):1715-1724.

[13] Miller JW,Schmidt-Erfurth U,Scickenberg M,etal.Photodynamic therapy with verteporfin for choroidal neovascularization caused by age-related malcular degeneration：results of a single treatment in a phase 1 and 2 study[J].Arch Ophthalmol,1999,117(9):1161-1173.

[14] Chen YX,Ge J,Yan M，etal.Clinical trial of verteporfin photodynamic therapy in Chinese age-related macular degeneration with subfoveal pre-dominant choroidal neovascularization patients[J].Zhonghua Yan Ke Za Zhi,2007,43(3):198-205.

[15] 张军军，严密.光动力疗法治疗脉络膜新生血管的最新进展[J].中华眼底病杂志，2004，20(9):313-315.

[16] Kaiser PK.Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration：5-year results of two randomized clinical trials with an open-label extension：TAP report no.8[J].Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2006，244(9)：1132-1142.

[17] Kim HW,Kim JL,Lee MH,etal.Combined Treatment of Photodynamic Therapy and bevacizumab for Choroidal Neovascularization Secondary to age-Related Macular degeneration[J].Korean J Ophthalmol，2011，25(4):231-237.

[18] 张卯年.关注抗血管内皮生长因子药物治疗眼部新生血管疾病的潜在风险[J].中华眼底病杂志，2010，26(1):2-5.

[19] Rechtman E,Danis RP,Pratt LM,etal.Intravitreal triamcinolone with photodynamic therapy for subfoveal choroidal neovascularisation in age-related macular degeneration[J].Br J Ophthalmol,2004,88(3):344-347.

[20] Spaide RF,Sorenson J,Maranan L.Photodynamic therapy with verteporfin combined with intravitreal injection of triamcinolone acetonide for choroidal neovascularization[J].Ophthalmology,2005,112(2):301-304.

[21] Danis RP,Ciulla TA,Pratt LM,etal.Intravitreal triamcinolone acetonide in exudative age-related macular degeneration[J].Retina,2000,20(3):244-250.

[22] Verteporfin in Photodynamic Therapy Study Group.Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration:two-year results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization—verteporfin in photodynamic therapy report 2[J].Am J Ophthalmol，2001，131(5):541-560.

[23] Azab M,Boyer DS,Bressler NM,etal.Verteporfin therapy of subfoveal minimally classic choroidal neovascularization in age-related macular degeneration:2-year results of a randomized clinical trial[J].Arch Ophthalmol，2005，123(4):448-457.

[24] Bressler NM.Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin:two-year results of 2 randomized clinical trials-tap report 2[J].Arch Ophthalmol,2001,119(2):198-207.

[25] Schmidt-Erfurth U,Michels S,Barbazetto I,etal.Photodynamic effects on choroidal neovascularization and physiological choroid[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2002，43(3):830-841.

[26] Mandal S,Sinha S,Abbas Z,etal.Intravitreal bevacizumab for subfoveal choroidal neovascularization complicating active central serous chorioretinopathy[J].Indian J Ophthalmol,2011,59(4):338-339.

[27] Gharblya M,Giustolisi R,Allievi F,etal.Choroidal neovascurazation in pathologic myopia：intravitreal ranibizumab versus bevacizumab a randomized controlled trial[J].Am J Ophthalmol，2010,149(3)：458-464.

[28] Michels S，Rosenfeld PJ，Puliafito CA，etal.Systemic bevacizumab(Avastin) therapy for neovascular age-related macuar degeneration twelve-week resuIts of an uncontrolled open-label clinical study[J].Ophthalmology，2005，112(6)：1035-1047.

[29] Bidot ML,Malvitte L,Bidot S,etal.Efficacy of three intravitreal injections of bevacizumab in the treatment of exudative age-related macular degeneration[J].J Fr Ophtalmol,2011,34(6):376-381.

[30] 李筱荣，刘巨平.从VEGF在湿性年龄相关性黄斑变性发病过程中的作用机制看抗VEGF药物治疗[J].中华实验眼科杂志,2012,30(4):289-292.

[31] Gragoudas ES,Adamis AP,Feinsod M,etal.Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med,2004,351(27):2805-2816.

[32] VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization(V.I.S.I.O.N.) Clinical Trial Group,Chakravarthy U,Adamis AP,etal.Year 2 efficacy results of 2 randomized controlled clinical trials of pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology,2006,113(9):1508.e1-e 25.

[33] Mieler W,VEGF Inhibition study in Ocular Neovascularization(VISION) Clinical Trial Group.Safety evaluation of second year treatment of age-related macular degeneration with pegaptanib sodium(Macugen):VEGF Inhibition study in ocular Neovacularization(VISION)[J].Invest Opthalmol Vis Sci,2005,46:1380.

[34] Chappelow AV,Kaiser PK.Neovascular age-related macular degeneration:potential therapies[J].Drugs,2008,68(8):1029-1036.

[35] Rosenfeld PJ，Brown DM，Heier JS，etal.Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med，2006，355(14)：1419-1431.

[36] Campa C,Costagliola C,Incorvaia C,etal.Inflammatory mediators and angiogenic factors in choroidal neovascularization:pathogenetic interactionsand therapeutic implications[J].Mediators Inflamm,2010.

[37] Joussen AM,Bornfeld N.The treatment of wet age-related macular degeneration[J].Dtsch Arztebl Int,2009,106(18):312-317.

[38] Hayashi K,Ohnomatsui K,Teramukai S,etal.Comparison 0f visual outcome and regression pattern of myopic choroidal neovascularization after intravitreal bevacizumab or after photodynamic therapy[J].Am J Ophthalmology，2009，148(3)：396-408.

[39] Brown DM，Kaiser PK，Michels M，etal.Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration[J].N Engl J Med,2006,355(14)：1432-1444.

[40] Fung AE,Lalwani GA,Rosenfeld PJ,etal.An optical coherence tomography-guided,variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab(Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration[J].Am J Ophthalmol，2007,143(4):566-583.

[41] Gillet JP，Macadangdang B，Fathke RL,etal.The development of gene therapy：from monogenic recessive disorders to complex diseases such as cancer[J].Methods Mol Biol，2009，542：5-54.

[42] Askou AL，Pournaras JA，Pihlmann M,etal.Reduction of Choroidal neovasculazation in mice by adeno-associated virus-delivered anti-vascular endothelial gowth factor short haipin RNA[J].J Gene Med,2012,14(11):632-641.