肥胖治疗新希望——胃肠电刺激

郭晓娟(综述)，姚树坤(审校)

(中日友好医院消化内科，北京100029)

胃肠电刺激是指在胃肠道埋置电极，与体外或埋置在体内的脉冲发生器连接，通过发送电脉冲信号，调节胃肠道功能的一种技术。胃肠电刺激在胃肠功能紊乱性疾病中的作用研究较为深入，其中胃电起搏治疗胃轻瘫已经通过美国食品药品管理局批准应用于临床[1]。近年来在肥胖的治疗中，胃肠电刺激的作用日益突出，应用前景十分可观。该文按不同部位对胃肠电刺激应用于肥胖治疗方面的研究成果进行综述。

1 分 类

胃肠电刺激分类方法很多。根据电极植入位置的不同，可以分为两类。①浆膜电极：通过手术将电极埋置在浆膜面，一般能达到肌层，但不能穿透黏膜层；②黏膜电极：借助内镜或插管将电极植于黏膜表面，无需手术，损伤较小，但电极与黏膜很难长期接触。Xu等[2]报道借助经皮内镜下植入技术，将电极穿透整个胃壁，固定在胃黏膜表面，这样可以很好地保证电极与局部组织的长期紧密接触，同时还可以避免剖腹手术。

根据电刺激的参数不同，可以分为三类。①长脉冲(长波宽)电刺激：脉冲宽度以ms为单位，一般采用10 ms以上的波宽，大多在10～600 ms，如参数为波宽200 ms、电流10 mA、频率50Hz；②短脉冲(短波宽)电刺激：脉冲宽度1 ms以下的刺激，也有学者把5 ms以下的波宽归为短脉冲刺激，如参数为波宽1ms、电流15 mA、频率120 Hz；③串脉冲电刺激：由重复的短脉冲串组成，频率在5～100 Hz之间的高频短脉冲间断发放(数秒开/数秒关)，如波宽4 ms、电流10mA、频率40 Hz、2 s开、3 s关。

根据电刺激对胃肠道运动功能的影响分类，可以分为抑制性电刺激(逆向起搏)和兴奋性电刺激(正向起搏)。抑制性电刺激一般将电极置于靠近胃肠道尾端的区域，迫使胃肠电活动和运动向口端方向传播。这种方法在治疗肥胖的研究中多见。兴奋性电刺激又称电起搏，一般将电极置于胃肠道近端，即邻近胃肠起搏点的区域，如胃电刺激治疗胃轻瘫。下面重点根据电极植入胃肠道的不同部位分别进行阐述。

2 胃电刺激

2.1胃电刺激概述 20世纪90年代初Cigaina等[3]第一次提出胃电刺激(gastric electric stimulation，GES)可引起动物摄食和体质量改变，从此电刺激治疗肥胖日益引起医学界的关注。目前欧洲已经上市的可植入式刺激器模式有两种。①植入式胃电刺激：应用串脉冲GES，其参数为波宽0.18～0.4ms、电流3～10 mA、频率40～100 Hz、2 s开和3 s关。电极可以植入不同部位，包括低位(沿胃小弯距离幽门6 cm)和高位(胃底、胃体上段)[4-5]。②Tantalus系统：通过外科手术植入3对电极，其中1对电极位于胃底，用于检测食物的摄入；另外2对电极位于胃窦，用于检测胃固有慢波并与胃慢波同步进行电刺激。该系统选用长脉冲刺激参数：波宽1～2 s，电流0.5～1.0 mA，频率80 Hz[6-7]。

2.2作用机制

2.2.1对胃功能的影响 GES对胃功能影响的研究主要包括控制胃慢波、抑制胃窦收缩和延缓胃排空等。Chen等[8]在犬胃窦浆膜层植入电极后发现，应用长脉冲(550～950 ms，6～9 mA)GES能影响胃肌电活动的规律性。GES能够干扰胃固有电活动，引起逆向传播的胃慢波，抑制胃窦收缩，甚至引起呕吐[9]。Zhu等[10]用高过犬生理频率(4～6 cpm)的频率(7～14 cpm)对胃窦进行长脉冲GES时，发现可以引起胃动过速。Neshev等[11]在距离犬幽门近端3 cm、7 cm处分别植入电极，通过沿胃纵轴植入胃前壁的3个传感器检测胃运动方式，结果发现单电极、双电极刺激均可诱发胃窦收缩，并以逆行方式传播。Xu等[12]提出GES不仅可以延缓犬胃排空，而且胃排空的减慢与刺激能量呈负相关，与胃肌电活性的失偶联呈正相关。Yao等[13]将黏膜电极放置于12名健康志愿者胃大弯距幽门5 cm处进行逆行GES，显示GES可以降低胃容受性和减慢胃排空。

2.2.2对中枢神经系统的作用 Ouyang等[9]发现，7只犬植入胃浆膜电极给予长脉冲及串脉冲GES导致的胃动过速，抑制餐后胃窦收缩是通过交感-肾上腺素能通路。Peles等[14]提出GES导致胃窦收缩，同时激活迷走神经传入纤维。Qin等[15]发现，大鼠延髓孤束核118个神经元中有35个为胃扩张反应神经元，GES可以激活孤束核胃扩张反应神经元。胃扩张通过迷走神经传入纤维将外周信号传入中枢神经系统。Sun等[16]通过研究不同参数GES对大鼠下丘脑的影响，发现GES可兴奋下丘脑“饱感中枢”——腹内侧核内胃扩张反应性神经元。Zhang等[17]将浆膜电极植入大鼠胃小弯侧发现，相对于0.3 ms的串脉冲模式，较宽的串脉冲刺激模式(3 ms、6 mA、40 Hz、2 s开、3 s关)能够激活更多室旁核的胃扩张反应神经元，使与饱感相关的室旁核和视上核的催产素免疫反应性神经元数目增加得更多。Wang等[18]对7例肥胖患者进行GES治疗，分别在GES时和非GES时记录大脑代谢变化，结果发现当给予GES时大脑右侧海马区代谢显著增高，在小脑前部、眶额皮质、纹状体也有升高。

2.2.3对脑肠肽的影响 脑肠肽是存在于中枢神经系统和胃肠道之间的信号分子。在中枢神经系统作为神经递质从神经末梢释放发挥作用，同时在胃肠道作为胃肠激素对胃肠平滑肌运动和腺体分泌发挥作用。Liu等[19]通过观察GES对大鼠神经组织中脑肠肽的影响，显示急性刺激显著降低下丘脑室旁核、视上核中刺激食欲性激素食欲刺激激素(ghrelin)免疫反应神经元，慢性刺激导致海马中抑制食欲性激素缩胆囊肽(cholecystokinin,CCK)免疫反应神经元明显升高。Xu等[20]发现急性GES可以显著降低大鼠胃组织ghrelin表达水平。Cigaina等[21]观察发现长期慢性GES可以增加外周血ghrelin水平。Tang等[22]发现，GES增加大鼠下丘脑室旁核、视上核中抑制食欲性神经肽催产素免疫反应神经元的表达。可见，GES可能是通过调节中枢摄食相关激素表达水平来发挥治疗肥胖的作用。

3 小肠电刺激

3.1小肠电刺激概述 小肠电刺激多在十二指肠或空肠埋置黏膜或浆膜电极，通过电刺激影响肠道电活动和运动。相对于GES，小肠电刺激不仅可以加速小肠传输、减少脂质吸收，还可以抑制食物摄入等[23]。目前应用于小肠电刺激的参数有长脉冲(如200 ms,6 mA，20 cpm)、连续短脉冲(如5 ms,6 mA,40 Hz)和串脉冲(如5 ms,6 mA,40 Hz,2 s开、3 s关)。Sun等[24]证实，促进小肠产生慢波的肠电刺激的最佳参数包括脉冲宽度为10～20 ms，频率为小肠固有频率的1.1倍。最近一项研究应用三种不同的参数，分别观察十二指肠电刺激对猪胃排空、小肠传输、食物摄入的影响，结果发现连续短脉冲在加速小肠的传输方面优于串脉冲，同时还发现连续短脉冲可以显著限制体重的增加[25]。

3.2作用机制 小肠电刺激通过不同的作用方式介导不同的肠动力作用，对肠慢波、肠收缩运动、肠传输、肠吸收等均有影响。以高于肠固有慢波频率的参数对犬进行肠电刺激可以产生肠慢波[26]。长脉冲肠电刺激可以控制肠慢波,使紊乱的肠节律正常化[27]。在大鼠和犬实验中发现，小肠电刺激不但加速肠传输，减少脂肪吸收，同时还能抑制胃排空和减轻体质量。对犬小肠动力模型的研究显示，肠电刺激能引起胃扩张，这种扩张可引起摄食减少[28-30]。研究表明应用波宽300 ms、振幅5 mA、频率为13 cpm的刺激参数，对12名健康志愿者内镜下于十二指肠放置黏膜电极，十二指肠电刺激能降低健康志愿者脂类和糖的吸收，并显著加快肠传输时间[31]。Sun等[28]实验证实，正向肠电刺激能加快大鼠肠道传输并减少脂肪吸收，其中串脉冲肠电刺激较长脉冲更有效。研究还表明肠电刺激的作用是通过迷走神经和氮能通路介导的。最近有研究应用高频短脉冲和低频长脉冲对离体大鼠小肠进行肠电刺激，能够导致胰高血糖素样肽1水平升高，而其释放增加反过来又能提高肠电刺激的作用[32]。

4 结肠电刺激

4.1结肠电刺激概述 过去对结肠电刺激的研究主要集中在对结肠局部运动功能的影响。如应用于结肠传输障碍性疾病(慢传输型便秘、结肠无力等)的治疗[33-34]。近年来学者逐渐认识到，不同部位的电刺激不仅影响相应部位胃肠道的功能，同时也可以影响胃肠道其他部位的功能活动。之后开始关注结肠电刺激对胃的运动功能及食物摄入的影响。结果表明，结肠电刺激可以减慢胃排空，而且效果比空肠电刺激对胃的影响更显著[35-36]。

4.2作用机制 研究发现，不仅GES对胃顺应性有一定影响，其他部位的刺激如十二指肠电刺激、回肠电刺激和结肠电刺激均可以导致胃顺应性下降、胃扩张，其中结肠电刺激在增加胃容积方面的影响最为显著[36]。Liu等[37]应用参数为200ms、10 mA、20 cpm的长脉冲电刺激，在12只犬距盲肠10cm的升结肠各放置1对浆膜电极，观察结肠电刺激对胃的容受性及顺应性的影响。结果发现结肠电刺激可以显著抑制胃容受性及顺应性。提示胃肠电刺激对胃顺应性的作用并没有器官特异性，与刺激部位和效应器官之间的距离没有明显关联。最新研究显示，在6只犬距盲肠15 cm的升结肠埋置浆膜电极，观察结肠电刺激对犬固体胃排空、食后小肠吸收、食物摄入的影响，结果显示相对于假刺激组，结肠电刺激组可以使固体胃排空延缓77%，同时显著减弱小肠收缩运动，使小肠吸收减少50%，使摄食减少61%[35]。摄食的减少不仅与胃排空的延缓有关，而且与抑制小肠收缩运动也有关系。

胃肠道的运动功能主要受胆碱能神经和氮能神经调节。研究认为，利用阿托品和一氧化氮合酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸对电刺激进行干预，结果发现，结肠电刺激可能通过胆碱能通路和氮能通路共同发挥作用[38]。

5 结 语

肥胖在全球的急剧蔓延使得减重问题广受关注。近年来开展的胃肠电刺激因其有效和相对安全的优点，具有良好的应用前景，有望成为肥胖治疗的新方法。相对而言，GES研究较为深入，目前在欧洲已经上市应用；小肠电刺激也在由动物实验逐步走向临床研究；结肠电刺激应用于肥胖的治疗目前还仅见于动物实验，临床研究鲜见报道。这些结果令人鼓舞，然而目前商品化的胃电刺激器仍然存在不少缺憾，如刺激参数模式单一、波宽较窄、参数调节范围较小等。而研究表明，患者对胃肠电刺激的敏感性不同，并不是所有患者应用某一固定参数刺激后均可以取得理想疗效[13]。因此,还有待进一步深入研究和改进。

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