胰岛素样生长因子在宫颈癌中的研究进展

张 岚(综述),张轶清(审校)

(芜湖市第二人民医院 妇产科,安徽 芜湖 241000)

肿瘤病因学一直是医学研究中的热门领域，各类细胞因子在肿瘤发生、发展中起到的作用逐渐被发现并被深入探讨，胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)便是此类研究的重点之一，其庞大家族中的各类成员在生理、病理环节中承担着不同的作用，在一定程度上调节肿瘤的发生、发展及侵袭过程，在宫颈癌中也是如此。现将IGF家族成员的功能及其在宫颈癌中的研究进展综述。

1 IGF家族简介

IGF是一种重要的肽类激素，具有调节细胞生长、代谢、增殖及分化的作用，IGF系统包括IGF-1、IGF-2、IGF1型受体(IGF-1 recepter，IGF-1R)、IGF-2R及多种胰岛素样生长因子结合蛋白(insulin-like growth factor binding protein,IGFBP)、IGFBP水解酶等。

IGF-1是由70个氨基酸组成的具有自分泌特点的单链多肽，基因位于12q22～24.1上，其在机体大多数组织中表达，循环中的IGF-1主要由肝细胞合成，其生物学功能包括胰岛素样促代谢作用和促有丝分裂作用。IGF-2是由67个氨基酸组成的偏酸性单链多肽，基因位于11p15上，具有促细胞有丝分裂、刺激细胞增殖及DNA复制和转录、刺激组织器官的生长和分化、抑制细胞凋亡的作用。IGF-1R是IGF系统的功能受体，介导IGF-1和大部分IGF-2的功能，对IGF-1的亲和力最高。IGF-1R是四聚体糖蛋白，胞外区与配体结合后激活细胞内的酪氨酸蛋白激酶，引起一系列酶促反应及细胞信号转导，起到促进细胞生长、引起并维持细胞表型转化、促肿瘤发生、抗细胞凋亡的作用。IGF-2R是单链跨膜糖蛋白，无酪氨酸蛋白激酶作用，可介导蛋白质转运和跨膜信号转导，对IGF-2亲和力最大，主要参与新合成的溶酶体酶的分选和运输，抑制细胞生长、促进分化，摄取和降解IGF-2，诱导多种特异性应答，如与G蛋白相互作用激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号通路。

目前发现的IGFBP共有6种，按照发现的时间顺序分别命名为IGFBP-1～IGFBP-6，其与IGF相关的生物学功能主要是调节IGF的生物利用度，即通过与IGF受体竞争结合IGF、抑制IGF促进细胞增殖与分化的作用。IGFBP水解酶可将IGFBP裂解成与IGF低亲和力的片段，体内多种蛋白水解酶都具有这一活性，如激肽释放酶、组织蛋白酶、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)等。

2 IGF在肿瘤发生、发展中的作用

IGF促细胞增殖的功能主要由IGF-1R介导，IGF-2R则降解循环中的IGF-2。IGF-1、IGF-2及IGF-1R在多种类型的肿瘤中频繁表达并与肿瘤的恶性程度及淋巴转移相关。IGF-2R发挥的生物学效应则与肿瘤的发生、发展呈负相关。

IGF-1R与IGF结合后，胞内区激活MAPK、磷酯酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B，PI3K/AKT)信号通路，促进MMP的表达和激活，上调血浆尿激酶、尿激酶型纤溶酶激活物(urokinase-type plasminogen activator，uPA) 的表达，促进 uPA与受体结合，从而促进细胞外基质(extracellular matrix，ECM)的降解，增加恶性肿瘤细胞的侵袭力。体外研究及动物实验表明，IGF-1R单克隆抗体中和IGF-1R后，可降低游离IGF-1R的水平，抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞凋亡[1]。

IGF-2R起抑制肿瘤的作用，IGF-2R的缺乏可促进溶酶体酶分泌、ECM降解，增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤浸润和转移。igf2r/m6p基因是IGF-2R的编码基因，是近年来备受关注的抑癌基因，igf2r/m6p基因缺失、突变导致IGF-2R 合成减少或空间构象改变，与配体不能结合或结合力降低，引起循环中IGF-2水平增高、转化生长因子β1(transfer grower factor-β1，TGF-β1)的激活大大减少，进而导致细胞过度生长、增殖。

IGFBP同样参与了肿瘤的发生、发展，在癌细胞株、肿瘤患者的血清及肿瘤组织中都可以检测到IGFBP的变化。Liu等[2]在前列腺癌细胞中发现，IGFBP-3能上调p21的表达，参与p21与细胞周期蛋白的竞争性结合，使细胞停止在G1期，从而抑制细胞增殖。Kawasaki等[3]认为，IGFBP-3由野生型抑癌基因p53诱导产生，可作为p53的下游基因参与抑癌过程。Fu等[4]的实验表明，IGFBP-6能够不依赖IGF诱导直肠癌LIM1215细胞系的凋亡，抑制肿瘤生长。

3 IGF与宫颈癌的关系

3.1IGF系统与宫颈癌发病的关系 众所周知，人乳头状瘤病毒(human papillomavirus，HPV)是宫颈癌的主要致病因素。宫颈癌是高危型HPV感染宿主基因而导致的病毒性癌症，癌变过程与病毒致病蛋白E6、E7的表达相关，这些蛋白可以使p53、pRb蛋白灭活，导致细胞持续增殖、增加DNA突变风险、最终导致癌症的发生。

近年来，IGF家族是否增加HPV的易患性及其在HPV病毒持续感染中的作用逐渐被揭示。Pacholska-Bogalska等[5]研究IGF-1 P1启动子多态性与宫颈癌风险的关系，证明IGF-1基因的调控可影响正常上皮组织增生、增加HPV感染后致癌的可能性；经核苷酸序列分析IGF-1基因在不同肿瘤类型中的表达，认为P1启动子第383号位点单核苷酸多态性C>T可能成为判断宫颈癌发展及宫颈上皮组织持续感染的有力标志。Harris等[6]研究发现，高IGF-1/IGFBP-3比例可增加HPV的致癌性，IGF系统影响着高危型HPV的生物学行为。然而，Schaffer 等[7]检测329例患者及621例对照人员发现，IGF-1表达增加可减少HPV-16.18型感染后的致癌风险，但IGFBP-3与HPV感染无关。上述IGF-1介导的作用在<30岁的妇女中表现明显，说明年轻患者中IGF-1的水平与宫颈癌前病变——宫颈上皮内瘤样变程度呈负相关，这与之前的报道[5-6]不相符，因此IGF-1在宫颈癌中的作用尚需进一步研究。Steller等[8]在宫颈癌细胞株中检测到IGF-2 mRNA而未检测到IGF-1 mRNA，IGF-2与宫颈癌的关系较IGF-1密切。

研究表明IGF-1R可下调p53基因产物的表达[9]，因而推断HPV感染后的宫颈癌其IGF-1R的表达增加促使p53蛋白水平减少。Kuramoto等[10]使用免疫组织化学的方法测定临床宫颈癌患者宫颈组织中IGF-1R的表达，发现在宫颈上皮内瘤样变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)Ⅲ级及浸润癌患者组织中IGF-1R表达显著增高，且表达强度随病变的发展而增加，有趣的是，IGF-1R在CINⅠ和CINⅡ级病变的基底层几乎不表达，但在CINⅢ级及浸润癌组织中全层均匀表达，因此认为IGF-1R的高表达模式可作为CIN分级的参考。Serrano等[11]分别测定HPV阳性及HPV阴性的宫颈癌细胞株中IGF-1及不同胰岛素受体(insulin receptor，IR)亚型的表达情况，发现HPV阳性组表达IGF-1R、IR-A、IR-B、IR/IGF-1R等多种受体，但HPV阴性组仅表达IR-A；PI3K和 MAPK信号途径在两种细胞株中都被激活，但未发现与肿瘤增殖、转移及侵袭有关。

2007年，Serrano等[12]检测16例低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)患者、24例高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)患者、23例宫颈癌患者及42例对照者的IGF-1 mRNA、IGF-2 mRNA、IGFBP-3 mRNA、IGF-1R mRNA的表达水平，发现对照组IGF-1 mRNA的表达水平与其他组无明显差异；IGF-2 mRNA在LSIL中的表达低于对照组，但在HSIL与宫颈癌患者中的表达与对照组一致；IGF-1R mRNA在宫颈癌及HSIL患者中的表达低于对照组；IGFBP-3 mRNA在宫颈癌患者中的表达也低于对照组。说明IGF-1R和 IGFBP-3的下调可能增加癌症发展的风险。3年后，Serrano等[13]又通过酶联免疫吸附测定法分别检测LSIL、HSIL、宫颈癌、对照组中IGF-2及IGFBP-3的表达，发现IGF-2在宫颈癌患者中的表达显著低于对照组；IGFBP-3在HSIL中的表达显著高于对照组，且不受HPV感染滴度的影响；IGFBP-3在LSIL和宫颈癌中的表达与对照组比较无明显差异，说明宫颈癌进展与IGF系统的变化有关而与HPV感染的浓度无关，IGFBP-3在宫颈癌致病中的作用值得进一步研究。

3.2IGF系统与宫颈癌发展和转移的关系 肿瘤生长、浸润和转移的基本要素和先决条件是瘤细胞有不断增殖的能力。IGF-2与IGF-1R结合后激活MAPK和 PI3K/AKT 信号通路，进而促进细胞增殖和抗细胞凋亡。Mathur等[14]认为，通过宫颈活检测定IGF-2表达有助于宫颈癌及其淋巴结转移的检出。一项研究表明，宫颈癌患者血清IGF-2 水平与对照组相比显著升高，并且血清IGF-2水平显示出以下趋势：持续宫颈癌组>晚期宫颈癌组>早期宫颈癌组>持续CIN组，同时还发现宫颈癌术后宫颈癌中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)C与IGF-2存在显著的正相关，而VEGF-C与IGFBP-3存在负相关[15]，血清VEGF-C上调对于宫颈癌转移的早期诊断非常有意义，VEGF-C与IGF-2可共同促进早期恶性细胞的增殖和淋巴转移。

多个体外及动物实验表明，IGF-1R单克隆抗体可以降低IGF-1和IGF-2促肿瘤生长和分化的作用，抑制肿瘤细胞增殖，并导致其大量凋亡[16-18]。Burtrum等[19]研究发现，有些癌基因通过提高IGF-1R基因的活性而发挥致癌作用，IGF-1R基因的表达是这些癌基因发挥致癌作用的先决和必备条件。

K-Cl协同转运子(K-Cl cotransporter，KCC)是一种存在于细胞膜上的膜转运蛋白，在细胞体积调节、上皮细胞转运及离子稳态等方面起重要作用[20]。目前已发现4种编码人类KCC基因的遗传密码，即KCC1-KCC4[21]。实验证明，KCC是人类宫颈癌生长和侵袭的重要调节器[22]。因此，有学者从IGF系统与KCC的相关性中探讨其在宫颈癌侵袭与发展中的作用，Zhang等[23]研究发现，加入IGF-2的宫颈癌细胞株中的KCC1 mRNA和蛋白表达量显著增加，且表现出明显的剂量-时间依赖性，但如果加入特定的通路阻滞剂阻止细胞外信号调节激酶MAPK(extracellular-signal regulated kinase 1/2MAPK,ERK1/2MAPK)和PI3K/AKT信号转导途径，则不能产生上述作用，说明IGF-2是通过ERK1/2MAPK和 PI3K/AKT信号转导途径使宫颈癌组织中的KCC1基因表达上调，促进肿瘤的生长与侵袭。Chen等[24]认为，IGF-1可激发KCC4在活体组织中的功能，因而阻断KCC4的表达可能为IGF-1依赖的肿瘤转移患者提供可行的治疗方向。

近年来，肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移的关系逐渐成为众多学者关注的热点，目前已证实的淋巴管生成因子有VEGF-C、VEGF-D、VEGF受体3等。研究发现，肿瘤淋巴管的生成增加了淋巴道转移的发生机会，肿瘤细胞首先侵入毛细淋巴管，然后聚集形成瘤栓进入下一级淋巴管和局部淋巴结，形成淋巴道转移[25]。宫颈癌淋巴结转移机制探讨也成为妇科肿瘤领域研究中的一个新方向。Meit等[26]的动物实验证明IGF-2及其受体可以诱导活体淋巴管生成，进一步通过免疫组织化学、反转录聚合酶链反应和芯片分析在淋巴管内皮发现了IGF受体，因而IGF-2及其受体可能是淋巴管新生的直接作用因子。由此可见，IGF系统中存在重要的淋巴管生成因子，通过诱导肿瘤淋巴管生成的途径促进宫颈癌肿瘤细胞的转移。

3.3IGF系统与宫颈癌预后及风险判断的关系 Huang等[27]探讨IGF-1系统在早期宫颈癌中的意义，试图发现IGF-1系统成员在宫颈癌预后预测中的作用。该试验选择72例早期宫颈癌患者，采用酶联免疫法检测血清中总IGF-1及IGFBP-3的水平、免疫荧光法检测组织中IGF-1R的水平，发现高表达IGF-1R的患者5年生存率显著下降，说明检测癌组织中IGF-1R的水平可以作为预后判断的指标，而术前血清IGF-1、IGFBP-3的水平不能预测患者复发或死亡。

张利群等[28]通过测定正常对照组人群、CIN组患者治疗前、宫颈癌组患者治疗前及治疗后6～18个月后患者血清IGF-2的水平，发现宫颈癌组患者血清IGF-2水平较CIN组及对照组人群显著升高，且IGF-2水平与宫颈癌的临床分期呈正相关，宫颈癌患者治疗后血清IGF-2水平较治疗前显著降低，认为血清IGF-2水平与宫颈癌的发生相关，可以用于判断宫颈癌预后及治疗疗效。Klopp等[29]的试验表明，IGF-2的表达在宫颈癌复发与未复发患者中存在显著差异。Slipicevic等[30]的试验同样证明了IGF-2及IGFBP-3在判断妇科恶性肿瘤预后中有重要作用。

肿瘤的侵袭和转移与血管生成有关，Landt等[31]认为IGF-1及IGFBP-3可作为宫颈癌预后的预测指标。Henríquez-Hernández等[32]通过对60例宫颈癌放疗患者的随访发现，高微血管密度与IGF-1R的高表达密切相关，临床分期及对放疗的敏感性是影响患者预后最重要的因素，对放疗敏感但癌组织中IGF-1R高表达及高微血管密度增高是预后不良的重要指标。Lloret等[33]研究发现，联合检测B细胞淋巴瘤2蛋白、高微血管密度及IGF-1R对宫颈癌放疗患者预后的判断有重要意义，这三者高表达与无瘤生存率显著相关，预示较差的临床结局。

此外，IGF-2 mRNA结合蛋白3(insulin-like growth factor 2 mRNA binding protein,IMP3)，即胚胎肿瘤蛋白的表达与侵袭性癌症高度相关，已成为近年来肺癌、胰腺癌、宫颈癌等的一种新的生物标志[34]。Lu等[35]探讨了CINⅡ和Ⅲ级患者中IMP3是否可以作为预测侵袭性鳞状细胞癌的一个生物标志，试验选择1249例宫颈上皮无增生、CIN及侵袭性鳞状细胞癌患者研究IMP3的表达情况，对宫颈活检为CINⅡ和Ⅲ的 710例患者进行了无癌生存的进一步评估，通过用小干扰RNA改变 IMP3表达的方法探讨IMP3 在细胞增殖以及HeLa 宫颈癌细胞转移中的作用：与 CINⅠ级或无增生的宫颈组织相比，IMP3不仅在侵袭性鳞状细胞癌中的表达显著增加，而且在后来并发侵袭性鳞状细胞癌的CIN Ⅲ级患者中其表达也明显增加；在宫颈切除术后的随访中，仅在IMP3阳性的CINⅡ级和Ⅲ级的患者中发现了侵袭性癌，而在IMP3阴性的CINⅡ级和Ⅲ级的患者中未查出侵袭性癌；宫颈癌细胞中IMP3表达下降可使细胞迁移明显减少，而细胞增殖并无改变。IMP3在宫颈细胞从增生发展为侵袭性鳞状细胞癌的过程中起着关键的作用，其可以用于判断发展为有侵袭性癌风险的CIN患者的初步诊断。

4 小 结

IGF系统在宫颈癌发生、发展等中发挥着重要的作用。对于宫颈癌高危人群行HPV联合IGF检测可能对肿瘤的发生具有更高的预见性，而在已确诊的宫颈癌患者中进行此类因子检测可协助判断预后，为临床是否需行进一步治疗提供指导。同样，IGF系统各类因子及其相关抗体的研发运用，可能在宫颈癌的分子治疗中起到作用。因此，IGF系统在宫颈癌的诊断、预后及靶向治疗中具有广泛的应用前景。

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