APP下载

溃疡性结肠炎治疗进展

2014-03-06丁怀莹韩向莉

医学理论与实践 2014年9期
关键词:溃疡性结肠炎益生菌

邵 岩 丁怀莹 韩向莉 周 冰

天津市滨海新区塘沽中医医院内二科 300451

溃疡性结肠炎(UC)是一种直肠和结肠慢性非特异性炎症性疾病,病因尚不十分清楚,临床表现为腹泻、黏液脓血便、腹痛等。病情轻重不等,多呈慢性、反复发作病程。近年患病率在我国有增加趋势,由于本病治疗上尚缺乏特异性措施,又有较多严重并发症,因此被世界卫生组织定为现代难治病,其治疗方法也成为世界关注的焦点,本文就UC的治疗综述如下。

1 药物治疗

1.1 氨基水杨酸类 氨基水杨酸类药物是治疗轻中度广泛性UC患者的一线药物,主要有柳氮磺吡啶(SASP)、美沙拉嗪、奥沙拉嗪等。该类药物可能通过抑制环氧化物酶,阻断前列腺素合成控制炎症,也可能通过抑制脂质氧化酶,减少花生四烯酸及白介素达到抗炎作用。SASP一般口服给药,3~4g/d,分3~4次口服,直肠栓剂适用于远端直肠型患者。部分患者口服后可出现头痛、恶心、白细胞下降、皮疹等不良反应。美沙拉嗪是治疗UC的新型药物,国内外多项研究[1,2]显示美沙拉嗪在提高治疗的总有效率方面优于SASP,能有效缓解UC患者的症状和体征,不良反应发生率更低,安全性较好,逐渐取代了SASP成为治疗轻中度UC的首选药物。但此类药物需长期服用,且价格昂贵,所以临床依从性比较低。

1.2 糖皮质激素类药物 皮质激素对于UC的急性发作期有较好的治疗效果已被公认,是治疗中重度且其他保守治疗疗效欠佳的UC一线药物,主要作用机制是非特异性的抗炎作用,可降低毛细血管的通透性,抑制血管扩张和白细胞浸润,调节免疫功能,缓解临床症状。传统肾上腺皮质激素类药物有泼尼松、氢化可的松等。用药原则为起始足剂量用药,琥珀酸氢化可的松200~300mg冲击治疗,如病变仅限于直肠,可给予激素灌肠局部用药,疾病缓解后逐步减量,一般3~4个月内停药,最多不超过半年[3]。注意防止库欣综合征、高血糖、高血压、骨质疏松或骨折、消化性溃疡、水肿等副作用。新型肾上腺皮质激素类药物如布地奈德、二丙酸氯地米松等,此类与皮质激素受体具有高亲和力,局部浓度高,抗炎作用强吸收后经肝脏首过清除迅速,全身不良反应少,疗程较一般糖皮质激素制剂长,甚至有主张用于维持治疗者[4]。口服控释剂或局部结肠给药治疗UC均有很好效果。

1.3 抑酸抗溃疡药和黏膜保护修复药 H2受体阻滞剂对结肠肥大细胞所释放的组胺产生有效的抑制作用[5],具有与甲硝唑类药物相类似的化学结构,可通过强大的抗菌作用发挥治疗效果;质子泵抑制剂奥美拉唑等能抑制胃肠分泌,减少胃肠液对溃疡面的进一步损伤;胃黏膜保护药瑞巴派特可以保护胃肠黏膜,修复溃疡面。曹江[6]等对48例UC患者给予奥美拉唑治疗有效率为91.7%,明显高于对照组的72.9%。刁兴元等[7]采用瑞巴派特联合强的松和黄连素治疗患者21例,总有效率90.5%(SASP组80.9%),与对照组比较有统计学差异。

1.4 降血脂药普伐他汀 普伐他汀除可以使胆固醇水平降低、稳定斑块、抗动脉粥样硬化作用外,还具有相对较强的抗氧化作用,由于氧化损伤是炎症发生发展的一个明确因素,越来越多的炎症性疾病应用普伐他汀进行治疗,如:肝细胞损害、脉管炎、心肌慢性损害等,其机制可能与调节内皮细胞一氧化氮含量、抑制超氧化阴离子的产生、减少自由基、免疫调节、抑制细胞增殖等有关[8],多项 研究[9,10]显示普伐他汀治疗溃疡性结肠炎与对照组比较,有效率明显增加,复发率低,但需密切观察降血脂药的肝功能损害、横纹肌溶解症等副作用。

1.5 抗生素 UC肠道菌群发生明显改变,尤其以致病性的肠球菌、变形杆菌、酵母菌的增加和益生菌双歧杆菌的减少为特征。抗生素多用于重度UC或有严重并发症的中毒性巨结肠病例。常用药物为喹诺酮类和抗厌氧菌的甲硝唑或替硝唑,后者除抑制肠内厌氧菌外尚有免疫调节的作用。

1.6 微生态制剂 微生态制剂又称微生态调节剂,主要包括益生菌、益生元和合生元。益生菌被定义为活的微生物,当摄入足够数量时能发挥对人体健康有益的作用,常见有乳酸菌、双歧杆菌、非致病性酵母菌和复合益生菌等。近年来研究发现严重的肠道菌群失调与UC的发生密切相关,大量的动物实验发现益生菌减少、致病菌增多触发了肠道的炎症反应,有人甚至提出“无菌则无炎症性肠病”的观点[11]。益生菌发挥作用的机制包括[12]:(1)与致病菌竞争消化道上皮的附着位点发挥占位定植的作用,调节肠道菌群平衡,促进受损黏膜修复。(2)调节肠道上皮屏障功能,改善肠黏膜的通透性。(3)调节肠道黏膜免疫功能,提高免疫力。(4)通过上调抗炎免疫因子水平并且阻断促炎细胞因子的分泌,产生抑菌物质而发挥抗肠道炎症作用。孟华辉[13]研究显示微生态制剂联合SASP治疗与对照组单用SASP临床疗效比较:有效率为97.8%,显著高于对照组82.2%,差异有统计学意义。魏思忱[14]等研究亦显示微生态制剂辅助治疗溃疡性结肠炎有良好疗效。

1.7 免疫抑制剂 免疫抑制药是治疗UC的二线药物,目前常用药物包括硫唑嘌呤(AZA)、巯基嘌呤(6-MP)、甲氨蝶呤(MTX)、环孢素(CY)、他克莫司等。AZA和6-MP通过抑制嘌呤核苷酸合成抑制细胞增殖,MTX主要抑制二氢叶酸还原酶,阻碍DNA合成。对激素依赖或维持缓解期UC治疗有效,但药物起效较慢、毒性较大,具有骨髓抑制、急性胰腺炎、发热、肝炎和过敏反应等不良反应。环孢素是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽,通过抑制T细胞IL-2的产生,影响免疫反应的诱导和进展,从而发挥作用。环孢素在重症UC的治疗中取得很好的效果,有助于避免外科手术治疗[15],但需注意肾毒性、二重感染等不良反应。他克莫司是一种钙调节神经蛋白抑制剂,抑制促炎症细胞因子的产生和T细胞的激活,被应用于克罗恩病合并肠瘘和难治性UC的患者[16]。长期应用治疗难治性溃疡性直肠炎效果好[17],但存在肾毒性、剂量依赖性等,长期效果和安全性有待进一步观察。

2 生物靶向治疗

生物靶向治疗已经逐渐从试验室走向临床。英夫力西是一种抗肿瘤坏死因子-A(TNF-A)的单克隆抗体,1991年,Murch等[18]报道发现炎症性肠病IBD患者的TNF血清浓度明显高于健康对照群。又有报道提示UC患者肠黏膜、粪便中存在高浓度的 TNF[19];认为 TNF-α在克罗恩病和 UC的肠道炎症发生过程中发挥着关键作用。英夫力西单抗能有效阻断TNF的作用,是一种有效的抗炎因子。目前它已经作为UC的二线治疗药物,可作为环孢素治疗失败后的补救治疗[20],且安全性好于环孢素[21]。亦有多项研究[22,23]显示英夫力西单抗治疗糖皮质激素抵抗UC有效且无严重不良反应发生。2012年9月及2013年5月美国FDA批准雅培公司的阿达木单抗(adalimumab/Humira)及Simponi(golimumab)用于治疗治疗免疫抑制剂如皮质激素、硫唑嘌呤不能奏效的中、重度UC患者,对UC患者的治疗又增添了新的治疗药物。

3 干细胞疗法

干细胞根据发育阶段不同分为胚胎干细胞和成体干细胞。成体干细胞包括造血干细胞、间充质干细胞、肠道干细胞等。肠道上皮干细胞具有持续更新与分裂增殖能力,能修复受损肠道黏膜并恢复正常功能,因此骨髓干细胞移植增强了肠道上皮修复能力。另外,干细胞可以调节肠道免疫,同时具有免疫抑制能力,可抑制T、B淋巴细胞的活化,降低树突状细胞抗原呈递作用和它们的功能。国内外多篇研究报道干细胞在临床治疗中取得良好疗效[24,25],但干细胞移植治疗最佳时机的选择、移植适应证的选择、合理的预处理方案、如何进行个体化治疗、并发症的防治、如何进一步提高移植成功率等都是未来研究的方向。

4 中医中药

中医认为UC属于“久泻”、“肠癖”等范畴,其病位主要在肠道,病变涉及多个内腑脏器。西药治疗UC用药时间较长,不良反应多且容易复发,中医提出了根据UC患者不同的病情采用不同的方剂口服、中药保留灌肠、中药口服加灌肠、针灸及脐疗、贴穴、配合电磁波等多种疗法来综合治疗UC,取得了很好的疗效。

5 手术治疗

目前UC仍以内科治疗为主,国外报道其需要外科干预的比例占20%~30%。UC的绝对手术适应证:大出血、肠道穿孔、癌变或疑为癌变。相对手术适应证:(1)积极内科治疗无效的重度UC,合并中毒性巨结肠经内科治疗无效者宜更早进行外科干预;(2)内科治疗效果不佳或药物不良反应已影响其生活质量者[26]。

UC手术方式及选择包括乙状结肠直肠切除、结肠肛管吻合术、全结肠直肠切除、回肠造口术、回肠贮袋造口等。国外也有腹腔镜辅助回肠末端贮袋肛管吻合术的报道。手术方式根据患者的年龄、病变部位及有无癌变等来进行选择。常见并发症有盆腔感染、吻合口漏及狭窄、肛瘘、回肠阴道瘘、性功能障碍等。并发症的发生与手术指征掌握是否得当、手术设计是否合理、术者技术熟练程度、经验的累积及并发症能否及时的处理有密切关系。

目前UC临床上仍然缺乏特异性的治疗手段及方法,大多数采用调节机体免疫功能、抑制炎症反应,调节肠道菌群等是多种综合疗法。随着对UC发病机制的不断深入研究,新药物、新剂型、新疗法会不断出现,不久的将来会有更多更好的药物和疗法为UC患者带来福音。

[1]Sutherland L,Macdonald JK.Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis〔J〕.Cochrane Database Syst Rev,2006(2):CD000544.

[2]柳汝明,吴斌,赵雨晋,等.美沙拉嗪与柳氮磺吡啶比较治疗溃疡性结肠炎疗效与安全性的系统评价〔J〕.中国循证医学杂志,2011,11(2):181-186 .

[3]朱芳丽,李秀荣,张晓岚.重症溃疡性结肠炎治疗进展〔J〕.临床药物治疗杂志,2010,8(1):33-37.

[4]宋卫生,刘恩德.溃疡性结肠炎药物治疗进展〔J〕.中国消化内镜,2008,(2):18-20.

[5]陈宝坤,刘艳芳,郑爱萍.中西药灌肠治疗慢性溃疡性结肠炎65例〔J〕.中国肛肠病杂志,2009,21(17):128-129.

[6]曹江,杨娜 .奥美拉唑治疗溃疡性结肠炎的疗效观察〔J〕.药物与临床,2013,8(11):96-97.

[7]刁兴元,李文英,张强泽.瑞巴派特灌肠治疗溃疡性结肠炎的疗效及其机制〔J〕.山东医药,2009,49(29):53-54.

[8]Podolsk y DK.Ionflanain boweldiease〔J〕.N Engl J med,2002,347(6):417-429.

[9]李良霄,刘彦洁.普伐他汀治疗溃疡性结肠炎的疗效研究〔J〕.临床合理用药杂志,2013,6(8):22.

[10]陈迟,冉志华,萧树东.普伐他汀治疗溃疡性结肠炎临床观察〔J〕.临床军医杂志,2009,37(2):264-265.

[11]Llopism,Antolinm,et al.Mucosalcolonisation with Lactobacilluscase imitigates barrier injury induced by exposure to trinitronbenzene sulphonicacid〔J〕.Gut,2005,54(7):955-959.

[12]杨兴友,张育华,王光西.益生菌治疗溃疡性结肠炎研究进展〔J〕.泸州医学院学报,2012,35(5):534-537.

[13]孟华辉.微生态制剂治疗溃疡性结肠炎的临床疗效〔J〕.泸州医学院学报,2012,50(8):82-83.

[14]魏思忱,郑国启,张秀刚,等.微生态制剂辅助治疗溃疡性结肠炎的疗效与安全性研究〔J〕.中国微生态学杂志,2011,23(11):1003-1005.

[15]Cheifetz AS,Stern J,Garud S,et al.Cyclosporin is safe and effective in patients with severe ulcerative colitis〔J〕.J Clin Gastroenterol,2011,45(2):107-112.

[16]Yamamoto S,Nakase H,Mikami S,et al.Long-term effect of tacrolimus therapy in patients with refractory ulcerative colitis〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2008,28(5):589-597.

[17]Lawrance IC,Copeland TS.Rectal tacrolimus in the treatment of resistant ulcerative proctitis〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2008,28(10):1214-1220.

[18]Murch SH,Lamkin VA,Savage MO,et al.Serum concentra-tions of tumour necrosis factor alpha in childhood chronic inflammatory bowel disease〔J〕.Gut,1991,32(8):913-917.

[19]Murch SH,Braegger CP,et al.Location of tumour necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic inflammatory bowel disease〔J〕.Gut,1993,34(12):1705-1709.

[20]Hart AL,Ng SC.Review artical:the optimal medical management of acute severe ulcerative colitis〔J〕.Aliment Pharmacol Ther,2010,32(5):615-627.

[21]Chaparro M,Burgueno P,Iglesias E,et al.Infliximab salvage therapy after failure of ciclosporin in corticosteroid-refractory ulcerative colitis:a multicentre study〔J〕.Aliment pharmacol Ther,2012,35(2):275-283.

[22]陆晓娟,盛剑秋,李恕军,等.英夫力西单抗治疗难治性溃疡性结肠炎〔J〕.胃肠病学和肝病学杂志,2012,21(8):764-766.

[23]李懿璇,李世荣,李俊霞,等.英夫利昔单抗-类克在激素抵抗及激素依赖溃疡性结肠炎治疗中的应用〔J〕.世界华人消化杂志,2012,20(21):1987-1992.

[24]刘静,韩冬梅,薛梅,等,脐带间充质干细胞输注治疗顽固性溃疡性结肠炎〔J〕.组织工程与重建外科杂志,2011,7(5):258-260.

[25]陈隆典,欧阳建,张晓琦,等.自体干细胞移植治疗难治性炎症性肠病10例回顾与随访〔J〕.中华消化杂志,2008,28(7):476-479.

[26]杨晓,邱辉忠,林国乐,等 .从外科角度思考溃疡性结肠炎治疗策略〔J〕.中国实用外科杂志,2013,33(7):608-609.

展开全文▼
展开全文▼

猜你喜欢

溃疡性结肠炎益生菌
“结肠炎”背后的亲子关系问题
益生元和益生菌促进猪生长和健康
益生菌别贪多
神奇的小小肠道益生菌
中国益生菌网
足底溃疡性扁平苔藓合并普秃一例
中西医结合治疗溃疡性结肠炎40例
愈疡消溃方治疗溃疡性结肠炎活动期30例
辨证论治慢性腹泻型结肠炎45例
治疗脾肾阳虚型溃疡性结肠炎30例