普罗布考抗动脉粥样硬化研究新进展

杨 奕(综述),肖 骅(审校)

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016)

普罗布考(probucol)，化学名为丙丁酚，结构式为4，4′-[(1-甲基亚乙基)二双]2，6-二(1，1-二甲基乙基)苯酚，是美国食品药品监督管理局唯一认证的人工合成抗氧化剂[1]。20世纪70年代开始，因可有效降低总胆固醇和低密度脂蛋白低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，故最初作为调脂药物而广泛应用[2]。1983年以来,对氧化修饰型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)参与动脉粥样硬化(atherosclerosis，As)形成和发展理论学说的认识不断加深,抗氧化剂逐渐用于抗As的研究。研究发现，普罗布考除具有降脂作用外，还具有抗As、抗氧化应激、保护血管内皮等作用[3]。现就普罗布考抗As的研究进展进行综述。

1 氧化与As性疾病

氧化应激是指机体遭受有害刺激后，体内氧化与抗氧化作用失衡，产生大量高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基，从而导致组织损伤。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。1983年Steinberg提出As脂质氧化学说[4]，认为ox-LDL较LDL更易经A型清道受体被吞噬细胞吞噬，从而使脂质在细胞内堆积，最终形成泡沫细胞。而LDL因负反馈抑制不能被巨噬细胞所吞噬，需氧化修饰形成ox-LDL后才能被巨噬细胞吞噬。由此确立了ox-LDL在As发生、发展过程中的核心地位。

ox-LDL被巨噬细胞吞噬并最终形成泡沫细胞是导致As的中心环节。与此同时，ox-LDL与动脉粥样斑块破裂有密切的关系。Szmitko等[5]指出，ox-LDL可增加基质金属蛋白酶的水平并促进其活性的增高，是基质金属蛋白酶生成的主要调控因素，而基质金属蛋白酶能降解斑块表面的纤维帽，从而导致斑块破裂，引发缺血性心血管事件。

从基层研究到临床研究均证实，ox-LDL在动脉粥样斑块的启动、形成、发生、发展及斑块破裂的过程中占据核心地位，2005年，Meisinger等[6]发表的一项前瞻性、病例对照研究显示，在346例无心血管及糖尿病病史患者中，高ox-LDL人群发生心血管事件的风险是低ox-LDL人群的4.25倍，说明ox-LDL能够预测As进展及心血管临床事件的发生。因此，氧化应激或ox-LDL将成为临床干预的重要靶点，抗氧化应激治疗有可能成为完善抗As治疗、延长患者生命的良好选择。

2 他汀抗氧化及调脂的局限性

他汀类及其下游产物同时也有一定程度的抗氧化应激作用，但赵雯娜等[7]对比了瑞舒伐他汀与普罗布考在抗大鼠As中一些氧化应激指标，结果显示：与瑞舒伐他汀组比较，普罗布考组大鼠的ox-LDL、血清丙二醛降低，超氧化物歧化酶升高。同时单用普罗布考组与他汀+普罗布考联用组的ox-LDL、血清丙二醛、超氧化物歧化酶差异无统计学意义。故普罗布考的抗氧化作用优于他汀。

同时，大剂量他汀长期治疗后仍有70%的As患者发生心脑血管事件[8]。而他汀类药物剂量翻倍并不代表疗效翻倍。剂量翻倍后，低密度脂蛋白胆固醇水平只能在原有的基础上再降低6%[8]。而且肝酶异常、肌炎等不良反应的发生率明显增加，另外，他汀对高三酰甘油及低浓度的高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的影响很小[8]。

Shepherd等[9]研究显示，他汀组较安慰剂组能够降低冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)所致的死亡和心肌梗死绝对风险，但并不能降低总病死率，并且会导致新发癌症总数增加，癌症所致死亡亦有增加趋势。Alsheikh-Ali等[10]进行了一项荟萃分析，发现服用他汀药物的41 173例患者中，低密度脂蛋白胆固醇降低至2.58 mmol/L以下者较低密度脂蛋白胆固醇在2.58～3.87 mmol/L之间者的癌症危险约增加0.1%，在对309 506例服用他汀患者1年的随访发现,患者服用他汀后低浓度的低密度脂蛋白胆固醇与新诊断的癌症危险显著相关。Schwartz等[11]及Cannon等[12]研究均证实，阿托伐他汀80 mg/d可减少急性心肌梗死患者的复合心血管事件，但对65岁以上老年人群的亚组分析未观察到类似结果。此外，目前仍缺乏老年人群用其进行降脂治疗的冠心病一级预防的临床试验证据，故在老年患者中应谨慎使用他汀。

联合用药对提高调脂疗效作用不大。Kastelein等[13]研究显示，依折麦布/辛伐他汀10/80 mg与辛伐他汀80 mg逆转颈动脉内膜中层厚度的差异无统计学意义，心血管事件及相关不良反应也相近。2011年他汀联合缓释烟酸治疗[14]的研究显示，在辛伐他汀基础上联合逐渐加量的缓释烟酸对主要终点事件(心肌梗死、脑卒中、急性冠状动脉综合征入院或心脑血管血运重建)的年发生率无影响，最终因烟酸联合组脑卒中发生率升高而提前终止试验。

以他汀为代表的调脂药物，对防治As性心血管疾病的疗效有限，不良反应较大，无法令人满意，需进一步探索新的更为有效地防治As的药物。

3 抗氧化剂普罗布考的作用机制

普罗布考是由14个亲脂性甲基组成的具有对称性双叔丁基苯酚结构的独特化学合成物，拥有两个抗氧化活性基团——酚羟基结构，酚羟基极易被自由基氧化,它结合氧自由基后重排分子,形成结构稳定的联苯醌,从而发挥不可逆的强大抗氧化作用,故酚羟基越多,抗氧化能力越强,抗氧化能力是维生素E的5～6倍。不仅如此，普罗布考还具有亲脂性化学结构，与LDL的结合能力远强于其他脂溶性天然抗氧化剂；由单层磷脂和游离胆固醇组成的疏水性外壳，可以保护LDL表面多不饱和脂肪酸免受氧自由基的攻击。

除抗氧化作用外，普罗布考还能降低LDL、抑制ox-LDL形成，降低基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9水平[15]，从而减轻基质金属蛋白酶对动脉粥样斑块纤维帽的降解作用，稳定斑块避免破裂。普罗布考同时具有抗炎，降低血清C反应蛋白的水平及经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后冠状动脉再狭窄的发生率等作用。普罗布考作为调脂药物早已用于临床，因发现它有“降低HDL-C的负效应”而淡出市场。近年来研究发现，HDL-C含有HDL-3和HDL-2两种亚型，HDL-3颗粒小，含胆固醇少，转运胆固醇能力强，而HDL-2则相反[16]。普罗布考主要降低HDL-2中的胆固醇部分，使HDL-C总量降低，而载脂蛋白和磷脂量未变，相对增加了HDL-3，从而提高了HDL-C功能，增强了转运胆固醇的力量，因而重新认识了普罗布考的临床价值。

4 普罗布考抗As的临床应用及循证研究

普罗布考有充分的冠心病一级预防循证医学证据，Miettinen等[17]研究共纳入了612例有心血管疾病高危因素患者，随访5年后结果显示，普罗布考+常规治疗组患者的冠状动脉事件发生率为0.9%，而常规治疗组为5.6%，说明对于伴心脑血管高危因素者，普罗布考可降低5年冠状动脉事件累计发生率。

而对于冠心病的患者，普罗布考较他汀有更强的稳定斑块的作用。Sawayama等[18]研究评价了普罗布考对无症状高胆固醇血症患者颈As的作用，研究将246例患者随机分为普罗布考组、普伐他汀组和饮食控制组，观察2年后，普罗布考组患者的颈动脉内膜中层厚度显著降低，而饮食控制组的颈动脉内膜中层厚度却显著增加23.2%，说明其具有延缓As进展的作用，同时对不良事件进行评估后发现，普罗布考较普伐他汀能更显著地降低As患者的心脑血管事件风险，提示其有稳定斑块的作用。Takayama等[19]研究显示，急性冠状动脉综合征患者使用普罗布考500 mg/d除了可以减小斑块体积和增加动脉管腔内容量外,还能增强斑块血管内超声的回声强度。而且普罗布考与阿托伐他汀10 mg/d联用与阿托伐他汀单用相比，可更显著地增加斑块回声强度，缩小斑块体积。结果证实，他汀和普罗布考联用在稳定斑块和抑制斑块形成方面较单用他汀能更为有效。

普罗布考不仅可以稳定斑块，同时能降低心血管终点事件的发生率。Yamashita等[20]研究评估了410例家族性高胆固醇血症患者长期应用普罗布考预防大血管事件的获益情况，结果显示，普罗布考组在20年内可降低高危患者大血管事件再发风险87%，大幅度提高无大血管事件生存率，提示普罗布考对心脑血管事件二级预防作用显著。纪求尚等[21]研究提示,冠心病合并高胆固醇血症患者服用普罗布考500 mg,每日2次,可显著降低ox-LDL水平,而服用洛伐他汀20 mg,每日2次,ox-LDL无明显变化。此外,普罗布考组患者蹬车试验阳性率从83%降至49%,他汀组从82%降为69%, 心绞痛发作次数方面普罗布考组也显著少于他汀组。

接受了血运重建的冠心病患者同样能够从普罗布考中获益，Kasai等[22]研究纳入1 694例获得完全血运重建的As患者，结果显示加用普罗布考显著降低完全血运重建As患者全因死亡风险55%，非心源性死亡风险59%。研究中两组均有50%以上患者存在多血管As疾病，完全血运重建只能解决部分血管病变，不能完全干预，而加用普罗布考显著降低完全血运重建As患者全因死亡风险55%。其中，年龄≥60岁中老年亚组死亡风险显著降低51%；糖尿病亚组死亡风险显著降低59%；陈旧性心肌梗死亚组死亡风险显著降低61%。

普罗布考还能够防治经皮冠状动脉腔内血管成形术后的再狭窄。Tardif等[23]研究观察了317例PCI的患者,治疗6个月后，普罗布考组的心血管事件(死亡、心肌梗死、旁路移植和再次介入治疗)发生率为16.2%,复合维生素与普罗布考联用组为21.1%,复合维生素组为31.2%,安慰剂组为30.0%，说明普罗布考可明显减少PCI后患者心血管事件的发生,而且改善作用显著优于复合维生素。Yokoi等[24]发表的多项研究均证实，单独使用普罗布考可使PCI术后患者的血管再狭窄率降低60%。Merchán等[25]和Sekiya等[26]认为如果同时与他汀、抗血小板药物或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合应用可降低70%以上的再狭窄。Massberg等[27]于2011年公布的研究显示，西罗莫司和普罗布考复合药物洗脱支架的疗效不劣于新一代永久聚合物涂层的泽他莫司支架，两组在主要研究终点及支架内再狭窄和管腔晚期丢失等方面差异均无统计学意义。王劲松等[28]对多个普罗布考抗氧化及预防动脉再狭窄的研究进行了荟萃分析，结果提示普罗布考不仅可降低As患者的ox-LDL水平，同时还能改善血管成形术后血管的再狭窄率，降低40%的As不良事件。提示对于行PCI手术的患者术后使用普罗布考能够降低再狭窄的发生率，减少心血管事件。

5 普罗布考的不良反应

普罗布考在临床上的不良反应发生率目前尚不十分清楚，但已有报道其可致包括尖端扭转性室性心动过速在内的室性心律失常[29]，但其发生率非常低[30]。POSITIVE研究[20]中并无显著Q-T间期延长的报道，因此对于其不良反应仍需要长期随访研究。总体来说，普罗布考有良好的安全性，未发现致突变、致癌等严重不良反应，是迄今为止美国食品药品监督管理局药物毒性分级中唯一达到B级的调脂药物。

6 结 语

普罗布考具有强大的抗氧化抗自由基特性，对As性疾病有很好的预防和治疗作用，能在动脉粥样发展早期抑制氧化应激和炎症反应，稳定易损斑块及全程抗As性病变。人体自由基过多常攻击机体组织细胞，使之氧化应激损伤致病。80%～90%老年慢性疾病与自由基过多有关，如慢性肾脏病、高血压、糖尿病等，普罗布考都显示出很好的疗效，它还能发挥更多的作用，其作用远超过目前已知的药物，拥有广阔的临床应用前景。

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