儿童咳嗽变异性哮喘的研究新进展

居慧莉(综述)，谢娟娟(审校)

(南京医科大学附属无锡市儿童医院呼吸科，江苏 无锡 214023)

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一种“只咳不喘”的不典型哮喘，1972年Glauser[1]首先对CVA进行了描述，认为存在一组以咳嗽为主要表现的哮喘患者；这类患者除了咳嗽，无明显喘息、气促症状，肺部无哮鸣音，但存在呼吸道高反应性。在欧美发达国家，CVA是引起儿童慢性咳嗽最常见的疾病之一[2-3]。在我国儿童慢性咳嗽病因的研究中，CVA占据首位[4]。既往的研究发现，部分CVA患者可发展为典型的哮喘而出现明显喘息症状，在成人这一比例达到30%[5]；在儿童，Todokoro等[6]研究发现，未经治疗的CVA发展为典型哮喘的比例甚至高达54%。故很多学者认为，CVA是典型哮喘的前驱症状[7-8]。该文主要对近年来儿童CVA的研究进展进行综述。

1 病理生理

目前有关CVA的病理生理学研究发现，CVA患者具有与典型哮喘相似的呼吸道病理生理改变(包括呼吸道壁嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞浸润、呼吸道黏膜水肿、平滑肌痉挛和呼吸道内炎性分泌物阻塞等)，几乎所有患者都表现出持续的呼吸道炎症、呼吸道高反应性及呼吸道重构等[9-11]。另外，张慧等[12]报道，肺炎支原体可诱导免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)E的产生，IgE与肥大细胞及嗜碱性粒细胞的受体结合，当感染持续存在时，致敏的肥大细胞及嗜碱性粒细胞就会释放组胺等炎性介质，加重呼吸道的高反应，出现咳嗽和(或) 喘息；同时，他们还对106例CVA患儿(观察组)及90例反复上呼吸道感染患儿(对照组)检测血清肺炎支原体IgM抗体、外周血嗜酸性粒细胞计数及血清总IgE水平，发现CVA患儿肺炎支原体IgM抗体阳性率、外周血嗜酸性粒细胞计数及血清总IgE水平均显著高于对照组，差异有统计学意义。表明小儿CVA与肺炎支原体感染有高度相关性，说明肺炎支原体感染是CVA发生的危险因素。

2 诊 断

《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》明确了CVA的临床特征和诊断线索：持续咳嗽>4周，常在夜间和(或)清晨发作，运动、遇冷空气后咳嗽加重，临床上无感染征象或经过较长时间抗生素治疗无效；支气管扩张剂诊断性治疗可使咳嗽症状明显缓解；肺通气功能正常，支气管激发试验提示呼吸道高反应性；有过敏性疾病史包括药物过敏史以及过敏性疾病阳性家族史，过敏原检测阳性可辅助诊断；除外其他疾病引起的慢性咳嗽[13]。

3 鉴别诊断

慢性咳嗽是一组临床症状，牵涉多种疾病，目前认为除了CVA，上呼吸道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome,UACS)、感染后咳嗽(post-infectious cough,PIC)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux cough,GERC)亦是引起儿童慢性咳嗽的主要原因[3]。

3.1UACS UACS并非一种疾病，它是多种上呼吸道可以引起慢性咳嗽的疾病的统称，包括鼻炎、咽炎、鼻窦炎、扁桃体炎、腺样体肥大、鼻息肉等[13]。既往称之为鼻后滴漏(流)综合征(postnasal drainage syndrome,PNDS)，意即鼻腔分泌物通过鼻后孔向咽部滴流刺激咽喉部引起咳嗽，也可以通过神经递质和神经肽刺激咳嗽感受器、增加咳嗽反射的敏感性引起咳嗽；此外，鼻或鼻窦部炎症反射性引起支气管收缩也是咳嗽症状产生的原因之一[4]。因此，美国胸科医师协会建议用UACS这一名称代替PNDS[2]。在中国儿童慢性咳嗽的病因研究中，UACS是除CVA以外第二位容易引起儿童慢性咳嗽的原因；UACS咳嗽以清晨和白天明显，咽部伴随征象亦明显，主要表现为咽部异物感，反复清咽，咽后壁淋巴滤泡增生和黏性分泌物附着等[4]。

3.2PIC PIC也是一组原发病因的总称。《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》指出：PIC的病原微生物包括百日咳杆菌、结核杆菌、病毒(呼吸道合胞病毒、副流感病毒、巨细胞包涵体病毒)、肺炎支原体、衣原体等；呼吸道感染后咳嗽症状持续超过4周可考虑PIC，但不应超过8周；其机制可能是感染引致呼吸道上皮的完整性被破坏，纤毛柱状上皮细胞的鳞状化生以及持续的呼吸道炎症伴有暂时的呼吸道高反应性；咳嗽症状表现为刺激性干咳或伴少量白色黏痰，咳嗽通常具有自限性，X线胸片检查无异常[13]。

3.3GERC 在中国儿童慢性咳嗽的病因研究中，GERC并不是引起儿童慢性咳嗽的主要原因，相关文献报道亦与此结果不尽相同[14-15]。除了很多基层医院缺乏24 h食管下端pH值监测的检测设备、完成该项操作有一定难度以及大部分家长不同意进行此项侵入性操作等原因外，更重要的是与目前儿童临床对GERC认识模糊有关，总以为胃食管反流就是与溢乳、呕吐有关，较少认识到与慢性咳嗽的相关性[4]。GERC的咳嗽症状主要发生于夜间，可在进食后加剧[13]。

4 辅助诊断方法

4.1过敏原检测 《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》已明确，有过敏性疾病史以及过敏性疾病阳性家族史是诊断CVA的条件之一[13]。因此，过敏原检测阳性有助于CVA的诊断。目前临床检测过敏原比较常见的方法有以下几种。①皮内注射法：主要针对吸入过敏原(如螨虫、花粉、动物毛发等)的检出；血中IgE检测：②血中IgE基础水平高的儿童更易诱发CVA[16]，因此这一检测可以进一步提高CVA的阳性检出率。

4.2支气管激发试验 CVA患者肺通气功能可以正常，但存在呼吸道高反应性，因此如果有一项检查手段可以帮助判断慢性咳嗽患儿是否存在呼吸道高反应，对CVA的诊断将起重要作用。而多位学者关于CVA患者支气管激发试验的研究证明，支气管激发试验是测定患者呼吸道高反应的重要方法之一，因此支气管激发试验可视为CVA诊断的关键性指标，对CVA的诊断具有较高的敏感性[17-19]。马春苓等[20]对336例慢性咳嗽患者进行支气管激发试验，以1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)降低至基础值>20%时,所需 PC20-FEV1(乙酰甲胆碱的药物浓度)<8 mg/mL视为支气管激发试验阳性，结果发现118例患者支气管激发试验阳性，其中112例确诊为CVA，证实了支气管激发试验在CVA诊断中的价值。

4.3呼出气一氧化氮检测 一氧化氮(nitric oxide,NO)是体内多种组织或细胞产生的具有生物活性的无机小分子。CVA患者嗜酸性粒细胞炎性浸润，释放NO，同时NO又促进嗜酸性粒细胞的趋化并抑制其凋亡，因此CVA患者的NO水平明显高于正常人[21]。呼出气一氧化氮检测(fractional exhaled nitric oxide,FENO)正是利用这一原理对呼吸道NO的浓度进行检测。美国胸科学会/欧洲呼吸病学会也在2009年肯定了FENO作为呼吸道炎症标志物的价值[22]。张永明等[23]研究发现，诊断为CVA的患者FENO显著高于其他病因所致的慢性咳嗽患者，根据增高的FENO水平诊断CVA具有较高的特异性。FENO检测无创、快速、简便且患者配合度高，对于CVA的诊断具有一定的辅助价值；但FENO检测也有一定的限制，如在检查前1～2 h患者不可以进行剧烈体力活动、禁止吸烟、禁食富含氮的食物(如动物内脏、菠菜等)，禁喝含咖啡因的饮料等，否则易造成检测数据的假阳性[21]。支气管激发试验对CVA诊断的敏感性较高，FENO对CVA诊断的特异性较好，如果将支气管激发试验和FENO检测相结合，将有助于进一步提高对CVA的诊断效率。

4.4诱导痰细胞学检查 痰液嗜酸性粒细胞增多可以作为CVA诊断的一个条件。近年来还有文献报道，嗜酸性粒细胞可以产生神经生长因子和白细胞介素4，在CVA患儿诱导痰中会出现嗜酸性粒细胞、炎性介质神经生长因子及白细胞介素4升高，这3个指标的检测在小儿CVA的诊断和治疗中具有一定的价值[24]。但是也有文献报道，符合痰液嗜酸性粒细胞增多标准(>3%)的CVA患者可能仅有1/3左右，因此对痰嗜酸性粒细胞不高的慢性咳嗽患者也不能完全排除CVA的诊断，而且对痰嗜酸性粒细胞增多的慢性咳嗽患者尚需要与嗜酸粒细胞性支气管炎鉴别[25]。因为儿童对诱导痰细胞学检查的配合度不高，痰液留取困难，该项检查在儿童中的推广尚有待时日。

5 治 疗

5.1吸入糖皮质激素 因为CVA具有与典型哮喘相似的呼吸道病理生理改变，因此推测，使用糖皮质激素(inhaled corticosteroids,ICS)早期干预治疗不但可以缓解咳嗽症状，还可改善CVA的预后，防止其迁延发展为典型哮喘。美国胸科医师协会指南认为，绝大多数CVA患者吸入支气管扩张剂和吸入糖皮质激素治疗有效[26]。另有研究资料表明，早期吸入ICS治疗的CVA发展为典型哮喘的比率仅为5.7%，且糖皮质激素能有效降低CVA患者的呼吸道高反应性[5]，但目前对于吸入治疗的时间缺乏统一的认识。有资料表明，CVA咳嗽症状完全缓解需吸入ICS 8周以上[26-27]，因此有学者推荐治疗时间不少于8周[28]，但终止治疗后咳嗽可能会复发[29]，目前对于其复发率的研究仍罕见文献报道。孙丽红等[30]曾给确诊为CVA的患儿吸入二丙酸倍氯米松气雾剂(50 μg/揿)，早晚各2揿治疗6个月，咳嗽症状均可缓解，并且停药后随访观察2年，转化为典型哮喘的比率仅为7.1%，证明ICS可以有效控制CVA患儿的咳嗽症状，而且长期随访发现ICS还可以有效预防CVA转化为典型哮喘。另外，孙建新等[31]研究发现，长期(12个月)规律吸入ICS治疗CVA疗效明显优于间断(1个月)吸入ICS治疗者，间断吸入治疗者更容易复发，长期吸入与间断吸入ICS复发比例为1.00∶ 5.71；因此，长期规律吸入ICS治疗CVA能明显减少咳嗽症状复发，而且确诊CVA的患儿应当在临床症状缓解后继续以小剂量激素吸入维持治疗，持续用药至足够疗程可获得较好的疗效。但长期吸入ICS是否会影响儿童的生长发育，目前尚存在争议，因此具体吸入ICS多长时间既有效又安全尚有待于临床进一步的前瞻性研究。

5.2支气管扩张剂 对支气管扩张剂治疗有效是CVA具有特征性的诊断证据，《中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南(2013年修订)》已明确[13]。对于有间断咳嗽症状的CVA患者可按需使用支气管扩张剂，以短效β2受体激动剂为主，但对于有持续频繁咳嗽症状或吸入ICS仍不能有效控制症状的，可以加用长效β2受体激动剂[32]。由于β2受体激动剂有震颤、心动过速的不良反应，且长期、大量使用后可使机体β2受体数量减少或敏感性降低，因此建议按需短期使用[33]。茶碱类药物因为其治疗浓度范围有限，安全剂量与中毒剂量过于接近，在儿童已不作为常规CVA治疗药物。

5.3白三烯调节剂 白三烯主要致病成分为半胱氨酰白三烯，是引发哮喘的一种重要炎性递质，能导致呼吸道平滑肌收缩，黏液分泌过度、支气管黏膜水肿和血管通透性增高，进一步加重支气管阻塞[34]。孟鲁司特作为白三烯受体拮抗剂，能特异性地抑制半胱氨酰白三烯受体，有效阻断白三烯与受体结合，因此能有效控制并预防哮喘的发作[35]。有许多学者研究发现，半胱氨酰白三烯产生及其介导的呼吸道炎症途径，糖皮质激素不能阻断，所以加用白三烯受体拮抗剂可以更全面地抑制炎性反应[36-37]。美国胸科医师协会也指出，对于吸入激素及支气管扩张剂效果不佳者，在排除了存在并发症及其他疾病的前提下，可在治疗升级前加用白三烯调节剂(B类证据)[26]。

6 预 后

目前有关CVA转化为典型哮喘的相关危险因素尚不明确。Nakajima等[8]研究发现，咳嗽病程长的更容易发展为典型哮喘，提示咳嗽病程长短是影响CVA预后的因素之一。孙丽红等[30]的研究显示，湿疹和过敏性鼻炎也是CVA发展为典型哮喘的危险因素。可见，对于CVA预后的影响因素尚未得到统一结论，尚有待于临床大样本、多中心的流行病学调查以进一步明确。

7 小 结

CVA作为儿童慢性咳嗽病因中占据首位的疾病，成为近年来研究的热点，其中有很多已经达成一致的共识(如CVA与哮喘相似的病理生理特点、诊断依据等)，但同时还有一些不确定的因素(如治疗的疗程、影响预后的危险因素等)有待于在今后的临床工作中进一步总结、分析。总之，只有通过正确的诊断和积极有效的治疗才可以减少CVA发展为典型哮喘的比例，儿科医师只有随时关注CVA的国内外研究进展，才可以为中国CVA患儿的健康带来福音。

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