CXCL12/CXCR4轴与肿瘤侵袭转移关系的研究进展

谢江柳(综述)，师水生(审校)

(山西医科大学第二医院消化科，太原 030001)

趋化因子是一组小分子蛋白多肽，对单核细胞、中性粒细胞等具有定向趋化运动作用。根据趋化因子氨基酸序列中半胱氨酸残基的数目和空间位置的不同，将趋化因子分为C、CC、CXC和CX3C四个亚类。其中，CXCL12(CXC chemokine ligand 12)属于CXC类趋化因子家族，在细胞归巢、肿瘤转移等多方面发挥作用。CXCR4(CXC chemokine receptor 4)是CXCL12的特异性受体。CXCL12和CXCR4的结合是以一对一的方式特异性的结合，故称为CXCL12/CXCR4轴[1]。此轴参与细胞间信息传递、介导免疫反应、诱导血管新生、肿瘤侵袭转移等多种病理生理过程[2]。随着对肿瘤发病机制的深入研究，CXCL12/CXCR4轴与肿瘤侵袭和转移的关系倍受关注，并认为其可能成为肿瘤治疗的一个新的分子靶点。现将该领域近年来的研究进展综述如下。

1 CXCL12/CXCR4轴的作用机制

肿瘤的发生、发展是一个相当复杂的、多因素调控的过程[3]。CXCL12/CXCR4轴在肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生长和肿瘤的侵袭转移过程中起着不可或缺的作用[4]。此轴还可以通过多种信号通路的激活而介导肿瘤细胞发生多种生物学行为，并在其中起重要作用[5-6]。

1.1CXCL12/CXCR4轴影响肿瘤细胞的增殖 研究表明，CXCL12/CXCR4轴参与调控多种肿瘤细胞的增殖[7]，包括肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。Barbero等[8]研究CXCL12调控胶质母细胞瘤细胞的生长，发现CXCL12可通过自分泌或旁分泌方式与CXCR4结合形成CXCL12/CXCR4轴，激活细胞外信号调节激酶1/2(extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK-1/2)和丝氨酸/苏氨酸激酶(Serine/threonine kinase，AKT)，降解胶原纤维，破坏基膜，诱导肿瘤细胞的增殖。CXCL12/CXCR4轴导致信号转导途径P70S6激酶及其靶蛋白即核糖体S6蛋白，ERK-1/2信号转导途径的磷酸化，从而促进肿瘤细胞的增殖[9]。Yang等[10]在研究趋化因子CXCL12和其同源受体CXCR4调节恶性脑肿瘤的生长时，发现CXCL12促进肿瘤生长是通过持续抑制腺苷环磷酸的生成来实现的。研究发现，CXCL12上调CXCR4表达是通过活化抗凋亡因子核因子κB，促进肿瘤细胞的增殖[11]。可见，CXCL12/CXCR4轴直接或间接地促进肿瘤细胞的增殖。

1.2CXCL12/CXCR4轴影响肿瘤血管生长 血管新生是肿瘤发展过程中的重要环节，主要包括血管内皮细胞增殖、迁移及降解细胞外基质(extracellular matrix，ECM)等过程。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)产生和加速肿瘤新生血管的形成，促进肿瘤的发展。许多研究证实，CXCL12/CXCR4轴参与肿瘤血管新生的复杂过程[12-13]。CXCL12促进基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表达增强，如MMP-2、MMP-9等，同时可以诱导微血管的形成，从而间接调节血管生成[14]。CXCL12刺激内皮细胞表达VEGF，VEGF反作用于内皮细胞诱导血管新生，此两者在促进血管生成中具有协同作用，形成正反馈通路，改变肿瘤细胞生长的微环境，有利于肿瘤的增殖[15-16]。Salvucci等[17]在研究微血管的发生和形成中发现，VEGF增加CXCL12在内皮细胞中的表达，同时CXCL12刺激内皮细胞高表达VEGF，VEGF又上调CXCL12/CXCR4轴的表达，表明抑制VEGF依赖的血管生成可以通过阻断CXCL12/CXCR4轴实现。CXCL12/CXCR4轴和VEGF之间相互影响，可形成一条旁分泌环路，从而促进肿瘤血管的生成。

1.3CXCL12/CXCR4轴影响肿瘤侵袭转移 肿瘤的侵袭转移能力是机体、肿瘤细胞和微环境三者相互作用的结果，而趋化因子及其受体在其中起着举足轻重的作用，其中包括三个关键步骤：卸载细胞之间、细胞-组织间的连接[18]，沿趋化因子浓度梯度侵袭转移[19]，保持细胞极性[20]。上皮-间质转化是启动肿瘤侵袭转移的重要途径之一。在重塑细胞-细胞间连接的机制中，钙黏素转换是上皮-间质转化的重要信号，上皮钙黏素表达减少导致细胞-细胞间连接解体、细胞分散，而E-钙黏素的低表达可引起神经钙黏素高表达，获得间质细胞表型，从而引起肿瘤细胞的转移与侵袭。已有研究表明CXCR4参与上皮-间质转化[18]。CXCL12/CXCR4轴具有增强肿瘤细胞降解ECM和破坏基膜的能力，表现在趋化因子诱导肿瘤细胞侵袭转移时MMP表达增加，MMP可降解ECM，同时趋化因子可聚集大量的单核细胞，在局部分泌蛋白酶和上调其蛋白酶活性，使肿瘤局部微环境中MMP增多，降解ECM，从而增强了肿瘤的侵袭转移能力。研究发现CXCL12可通过诱导细胞内钙离子动员，激活ERK-1/2，增加MMP的分泌，降解胶原纤维，破坏基膜，表明CXCL12有利于肿瘤细胞侵袭转移局部微环境的重建[21]。研究表明CXCL12/CXCR4轴诱导细胞群体迁移后，通过神经钙黏素-Wnt信号通路形成的细胞突触可在前端稳定，进而维持细胞极性[22]。但是，趋化因子保持肿瘤细胞极性的具体机制仍有待进一步的深入研究。另外，研究报道CXCL12/CXCR4-Gα12激活Ras之后，利用Ras的下游信号通路，如Ras-磷脂酰肌醇3-激酶、Ras-Rho GTP磷酸酶、Ras-Ral GTP磷酸酶等，达到CXCL12/CXCR4轴促进肿瘤细胞通过淋巴与血液循环转移的目的[23]。

2 CXCL12/CXCR4轴与肿瘤侵袭转移的关系

2.1消化道肿瘤

2.1.1胃癌 目前已有研究发现CXCL12/CXCR4轴在胃癌侵袭转移过程中起重要作用。陈志军等[24]研究CXCL12对胃癌AGS细胞MMP活性的影响，应用明胶酶谱法分析发现CXCL12可增强胃癌细胞MMP-9的活性，从而促进胃癌细胞的侵袭转移。Yasumoto等[25]研究显示，胃癌NUGC4细胞在裸鼠体内高表达CXCR4信使RNA，人体临床标本显示在腹膜转移癌患者中恶性腹水含高浓度的CXCL12，表明CXCL12/CXCR4轴在胃癌腹膜转移的发展中起着一定作用。Zieker等[26]研究13例胃癌患者中伴或不伴有腹膜转移癌的基因表达显示，在腹膜转移患者中磷酸甘油酸酯激酶1的过表达增加CXCR4的表达，而CXCR4高表达又反过来增加CXCL12的表达，高表达的CXCL12和CXCR4可引起肿瘤转移率增加及癌细胞的转移归巢。但有关CXCL12/CXCR4轴在胃癌侵袭转移中的研究有限，其作用机制目前尚不十分明了。

2.1.2结直肠癌 在结直肠癌中有关CXCL12/CXCR4轴的研究报道相对较多，其中主要包括在结直肠癌组织、转移淋巴结及转移灶中的表达。大多数研究指出，通过反转录-聚合酶链反应或免疫组织化学检测到人体大肠癌标本和大肠癌细胞系CXCR4高表达，在石蜡包埋肝转移基因芯片的结直肠癌肿瘤组织中同样高表达CXCR4，且在正常黏膜、大肠息肉、大肠癌及癌转移灶中CXCR4的表达呈逐渐增高趋势[27-28]。故可将CXCR4作为临床上预测转移和复发的一个因子。近年来，Li等[29]研究人结肠癌细胞株SW480信号通路的阻断作用及侵袭转移机制的实验时，发现CXCR4拮抗剂通过下调MMP和VEGF的表达抑制大肠癌细胞的侵袭和转移，CXCL12/CXCR4轴是表达大肠癌细胞增殖和侵袭的重要介质。

2.1.3胰腺癌 Marechal等[30]利用组织芯片技术进行免疫组织化学检测CXCR4的表达，显示胰腺癌组织中高表达CXCR4，淋巴结转移和肝转移与CXCR4的高表达相关。Tomohiko等[31]研究表明，CXCL12以剂量依赖的方式刺激胰腺癌细胞迁移和侵袭，CXCL12/CXCR4轴在胰腺癌细胞的侵袭转移可被CXCR4拮抗剂TN14003抑制。高振军等[32]研究发现3个胰腺癌细胞株不同程度地表达CXCR4信使RNA及蛋白，CXCL12与CXCR4结合可促进胰腺癌细胞的侵袭转移，此作用效应与CXCR4表达程度相关。王铮等[33]研究发现，CXCL12/CXCR4轴能增强胰腺癌细胞的侵袭力，促进胰腺癌细胞神经浸润，同时促进神经纤维分泌CXCL12，通过趋化作用CXCR4诱导胰腺癌细胞的神经迁移，从而导致神经浸润。

2.1.4肝癌 CXCL12/CXCR4轴在肝癌中的研究报道相对较少。Sutton等[34]研究证实CXCL12/CXCR4轴可引起肝癌细胞内骨架蛋白的聚合和重新分布，提高肝癌细胞的迁移与侵袭力，同时趋化因子CXCL12可诱导肝癌细胞的生长与侵袭。

2.2肺癌 Hartmann等[35]研究发现小细胞肺癌高表达CXCL12、CXCR4，CXCL12/CXCR4轴诱导纤连蛋白和胶原蛋白的整合素激活，促进小细胞肺癌细胞与内皮细胞的黏附性增加，从而促进肿瘤细胞的侵袭转移。Wald等[36]研究非小细胞肺癌表明，CXCL12/CXCR4轴可诱导ERK-1/2的磷酸化，癌相关成纤维细胞与肿瘤的上皮细胞之间的相互作用，从而促进非小细胞肺癌肿瘤细胞的增殖。

2.3乳腺癌 乳腺癌是CXCL12/CXCR4轴在肿瘤侵袭转移中的最早研究。Muller等[37]在2001年首次报道CXCL12/CXCR4轴参与了乳腺癌的转移，CXCR4在人类乳腺癌细胞原发灶和远处转移灶中高表达，而转移常见部位淋巴结及肺中高表达CXCL12。Boimel等[38]研究显示，乳腺癌细胞中CXCL12的过表达可增加微血管和巨噬细胞的密度与体内的侵袭力，与淋巴结转移和肿瘤的复发呈正相关。Muehlberg等[39]研究发现，脂肪组织衍生干细胞能增加小鼠乳腺癌T41细胞CXCL12的自分泌和旁分泌，促进其侵袭和转移。

2.4其他肿瘤 Retz等[40]证实CXCR4在浸润性膀胱癌中高表达，在浅表性膀胱癌中低表达，在正常膀胱上皮细胞中不表达，同时发现CXCL12增强了膀胱癌细胞的侵袭及转移能力。Samara等[21]在头颈鳞癌研究中发现CXCL12诱导细胞内钙离子迅速动员，ERK-1/2活化，并增加MMP-9的分泌，降解ECM，促进了癌细胞的侵袭和转移。

还有研究报道，CXCL12/CXCR4轴参与了前列腺癌[41]、肾癌[42]、鼻咽癌[43]等多种肿瘤侵袭转移过程。

3 结 语

大量的研究已经证实，CXCL12/CXCR4轴与多种恶性肿瘤的侵袭转移密切相关。但其在恶性肿瘤发生、发展过程中的具体机制尚未完全阐明，仍有待进一步深入研究。对此轴与恶性肿瘤发病机制的最终阐释，将有可能为临床恶性肿瘤的诊断提供新的标志物，同时也可能为恶性肿瘤的生物治疗提供新的靶点，从而最终达到提高恶性肿瘤患者生存率及改善预后的目的。

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