心血管疾病新的标志物：抗apoA-1 IgG

邱 波(综述)，佘 强(审校)

(重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆 400010)

心血管疾病是一种高发病率和高病死率的疾病，导致猝死、脑卒中以及众多并发症，严重危害着人们的健康和生命。心血管疾病发生、发展的基本特点是动脉粥样硬化以及动脉粥样硬化血栓形成。现在认为动脉粥样硬化是一种慢性多因素免疫介导的动脉壁的慢性炎症过程，而血液循环中的免疫活性细胞的跨内皮迁移是其中至关重要的一步[1-2]。研究表明，轻度炎症的动脉粥样硬化甚至被认为是一种自身免疫性疾病[3]。相关研究也支持这一观点：首先，患有自身免疫性疾病的患者心血管疾病的风险增加[4-6]。其次，那些不伴有自身免疫性疾病的心血管疾病患者，自身抗体水平高者预示心血管的预后不佳[7]。作为高密度脂蛋白(high-density lipoproteins，HDL)的主要载脂蛋白apoA-1，它的体液自身免疫参与到HDL抗动脉粥样硬化绝大部分的过程中。该文主要评估载脂蛋白A1自身抗体(抗apoA-1 IgG)是否具有预测和诊断心血管风险的能力。

1 抗apoA-1 IgG在自身免疫疾病中的作用

1.1抗apoA-1 IgG与系统性红斑狼疮患者心血管风险的相关性 研究表明，原发性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)与动脉粥样硬化的发病机制之间存在许多共同之处[5]。与普通人群相比，SLE患者心血管疾病发病率显著增加[8]。Dinu等[9]首先发现了抗apoA-1 IgG，他们发现32.5%的SLE及22.9%的初期抗磷脂综合征存在高水平的自身抗体，并且表现出与HDL高度的亲和力。Batuca等[10]和Ames等[11]提出，抗HDL以及抗apo-A1 IgG可能与动脉粥样硬化的形成有关，尤其是与HDL的功能失调的发生有关。在后续的研究中，该团队对SLE患者的研究发现，SLE患者表现出较高滴度的抗HDL IgG和抗apoA-1 IgG以及较低的对氧磷酶活性[11]。该研究证实了在SLE患者中，抗HDL IgG及抗apoA-1 IgG与疾病活性和损伤有关，并且干扰HDL抗氧化和抗炎症从而导致动脉粥样硬化[12]。最近，Narshi等[13]研究发现，SLE患者自身抗体可能通过损伤内皮细胞以及改变动脉粥样硬化中的脂蛋白代谢，参与动脉粥样硬化的发病机制。

2.2抗apoA-1 IgG与风湿性关节炎心血管风险的相关性 大量研究已经证实，风湿性关节炎(rheumatic arthritis，RA)患者心血管疾病的发病率和病死率比一般人群高，缺血性心脏疾病、心力衰竭成为RA患者最常见的死因[6]。抗apoA-1在RA中的作用最初是由Vuilleumier等[14]报道的，该研究发现抗apoA-1 IgG与主要心血管事件发生率升高有关，同时发现那些经历过主要心血管事件的患者循环中的抗apoA-1 IgG水平更高，表明抗apoA-1 IgG可能是预测主要心血管事件一种标志物。那些自身抗体检测阳性者被证实具有更高的血浆炎性因子水平以及更强的动脉粥样硬化的易损性[15]。

另一项研究显示，RA组心血管疾病的患病率高于对照组，且RA组抗apoA-1 IgG的阳性率高，而抗apoA-1 IgG阳性患者氧化的低密度脂蛋白水平更高，表明抗apoA-1 IgG可能是RA患者心血管疾病的一个标志物[16]。

这些研究表明，抗apoA-1 IgG对RA患者的心血管疾病风险有一定的预测能力，它能够反映炎性因子的分布情况，但是对于SLE和抗磷脂综合征患者心血管风险的预测价值还需进一步研究证实。

2 抗apoA-1 IgG在非自身免疫性疾病中的作用

2.1抗apoA-1与急性冠状动脉综合征的相关性 一项回顾性研究表明，与对照组相比，心肌梗死(myocardial infarction，MI)患者高水平的抗apoA-1 IgG患病率更高(21% vs 1%)[17]。Vuilleumier等[18]研究证实了这一结论,在这项研究中，排除任何自身免疫性疾病发现,高水平抗apoA-1 IgG在急性冠状动脉综合征中有较高的比例，且抗apoA-1 IgG滴度与血清氧化的低密度脂蛋白水平显著相关。同时，该团队对MI的患者的研究显示，抗apoA-1 IgG与主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生有关，并发现抗apoA-1 IgG阳性者有较高的基础心率及较高的MACE发生率[19]。有MACE的患者较没有者入院时平均抗apoA-1 IgG水平高，该研究证实抗apoA-1 IgG与MI后MACE有关。但抗apoA-1 IgG是否有利于鉴别受益于apoA-1/免疫球蛋白治疗的MI患者，还有待论证。

Keller等[20]的研究表明，抗apoA-1 IgG可能对急性胸痛有诊断价值。研究者证实，抗apoA-1 IgG值对非ST段抬高型心肌梗死的患者有较高的诊断准确性。结合抗-PC IgM以及非ST段抬高性心肌梗死-心肌梗死溶栓评分产生一种新的诊断方法——临床自身抗体评分诊断准确性更高。有趣的是，它们的阴性预测值分别为95%及99%，表明临床自身抗体评分对于排除急性胸痛患者非ST段抬高型心肌梗死可能是一个有用的指标。本研究一个重要的缺陷是缺乏匹配的同期比较物[20]。如敏感的心肌肌钙蛋白的测定，克服了目前传统肌钙蛋白测定的局限性[21]。因此，抗apoA-1 IgG或者临床自身抗体评分对那些高敏感的检测是否能提供增量价值并不明显，尚需进一步研究。

2.2抗apoA-1 IgG与严重颈动脉狭窄心血管风险的相关性 Montecucco等[22]对严重的颈动脉狭窄患者进行了研究,他们检测到高水平抗apoA-1 IgG的患病率为20%，这些患者没有任何心房颤动的心血管事件及炎症疾病。抗apoA-1 IgG阳性的患者，其斑块内胶原减少，而中性粒细胞和基质金属蛋白酶9(matrix metalloprotease-9，MMP-9)水平增加。虽然目前还没有对易损斑块严格一致的确切定义，但这种表型符合一些关于易损的动脉粥样硬化斑块的提议[23]。体外的研究表明，抗apoA-1 IgG增加巨噬细胞释放趋化因子受体2、白细胞介素8以及MMP-9水平，也使中性粒细胞向肿瘤坏死因子α或白细胞介素8迁移。这些结果表明，抗apoA-1 IgG可能与动脉粥样硬化斑块易损性增加有关。

动脉粥样硬化斑块破裂是MI和脑卒中发生的主要决定因素。在那些自身抗体检测阳性的患者中，观察应包含MACE的增加。Vuilleumier等[24]对颈动脉内膜切除术后的患者进行研究发现，发生MACE的患者入院时抗apoA-1 IgG的平均水平更高，但Framingham风险评分没有差异，表明髓过氧化物酶和抗apoA-1 IgG都可明显预测MACE，而抗apoA-1 IgG与髓过氧化物酶组合表现了更好的预测精确度，且与MACE较差的无病生存期有关。

2.3抗apoA-1 IgG与慢性透析患者心血管风险的相关性 流行病学调查资料显示，慢性肾脏病患者中心血管疾病的发生率和病死率均显著高于相同年龄段的普通人群，并提高了心肾综合征的发生率[25]。心血管疾病也是慢性肾脏病最常见的死亡原因。持续性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)已经被归因于传统和非传统的心血管危险因素的叠加。在非传统的心血管危险因素中，体液免疫的功能失调能促成终末期肾病相关的心血管疾病[26]。

在对MHD患者的研究中，Pruijm等[27]发现，apoA-1 IgG的患病率为20%，且抗apoA-1 IgG的循环水平与透析时间呈正相关，是心血管疾病预后的主要决定因素。然而，在此研究中发现抗apoA-1 IgG水平与循环中炎性因子之间没有显著关系[28]。不管怎样，它们存在于MHD患者中，表明它们在慢性肾脏病相关的动脉粥样硬化的体液自身免疫中具有潜在的能力，抗apoA-1 IgG是否能产生一些慢性肾脏病或MHD患者的预后信息，是否在MHD人群加速动脉粥样硬化的病理生理中发挥了作用，目前仍是未知的，需要进一步研究。

2.4抗apoA-1IgG与肥胖者的心血管风险的相关性 Quercioli等[29]研究探讨抗apoA-1是否是冠状动脉钙化和冠状动脉内皮功能障碍的预测因子，研究显示肥胖组和非肥胖组冠状动脉钙化的患病率相似，但是肥胖组冠状动脉内皮功能障碍的患病率较高，表明抗apoA-1 IgG自身抗体在肥胖者中升高，并独立预测肥胖人群的冠状动脉钙化。但其与肥胖者冠状动脉内皮功能失调是否存在相关性需要更多的研究来证实。

3 抗apoA-1 IgG与心血管风险的因果关系

临床上在体外和动物研究倾向于支持抗apoA-1IgG和心血管风险之间通过不同的机制存在因果关系。

首先，研究发现抗apoA-1 IgG诱导以剂量依赖的促炎因子的产生[20，22]。Pagano等[30]的研究带来了进一步相关机制的见解：直接抗apoA-1 IgG促炎性反应是由它们同Toll样受体2/白细胞分化抗原14复合物的相互作用来介导的。通过对MI患者的研究显示，在MI患者中，抗apoA-1 IgG阳性率与高水平的白细胞介素6、肿瘤坏死因子α、MMP-9以及低水平的MMP-3有关，在体外试验中，抗apoA-1抗体以Toll样受体依赖的方式结合到单核细胞源性巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子α和白细胞介素的释放显著增加。本研究的结果表明，抗apoA-1 IgG促炎性反应是由它们同Toll样受体2/CD14复合物的相互关系介导的，这些可能导致动脉粥样硬化相关并发症。

其次，临床研究结果显示抗apoA-1 IgG水平与静息心率呈正相关[19]。既往的研究已经证实静息心率具有MI后心血管事件的预测特性[31]。体外的研究表明，在醛固酮存在下，抗apoA-1 IgG可引起新生大鼠心室肌细胞自发收缩率增加[32]。然而，抗apoA-1 IgG在心肌细胞特异性受体仍未被阐明，目前正在积极研究中。

动物研究与前面提到的结果一致[30]。Montecucco等[22]的研究显示，被动免疫aplE-/-小鼠动脉粥样硬化病变的大小增加，并诱发易损显性。经过抗apoA-1 IgG处理的小鼠，在斑块中存在更高的MMP-9表达、中性粒细胞计数，而胶原蛋白水平较低。与对氧磷酶1活性降低导致炎性活性氧物种的增加有关。在人类的临床观察报道中同样得到证实。

4 小结与展望

最近的研究表明，抗apoA-1 IgG与许多疾病的高心血管风险相关。到目前为止，研究证实抗apoA-1 IgG能独立预测MI和RA患者的不良预后，并且显示与急性胸痛患者中非ST段抬高型心肌梗死诊断的临床相关性和严重颈动脉狭窄患者的动脉粥样硬化斑块的易损性有关[16，18]。众多研究显示，高水平的抗apoA-1 IgG与促炎性细胞因子的释放有关，在SLE/抗磷脂综合征患者中，这些自身抗体显示出与HDL功能失调的发生有关[12,15-16,18]。

体外的实验研究同样表明，抗apoA-1 IgG可能参与动脉粥样硬化的过程[30]。此外，这些自身抗体可以通过醛固酮依赖的L-型钙通道的活化来影响心率。同时，小鼠模型表明，抗apoA-1 IgG与动脉粥样硬化的发生以及动脉粥样硬化斑块易损出现有关，它能抑制对氧磷酶1活性降低HDL的抗氧化性能[22]。然而，这些初步的结果需要在更大的多中心队列研究中重复，并且进一步探索它们参与动脉粥样硬化形成的病理生理机制。

据研究，大约20%有明显心血管疾病的患者未显示任何Framingham危险因素[33]，那么确定新的和可逆的心血管疾病危险因素尤为重要。由于抗体介导的疾病和一些心血管疾病存在某些特异性免疫治疗方法，如被动免疫，预示着抗apoA-1 IgG可能代表一种新的诊断治疗方式。

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