益生菌防治小儿呼吸系统疾病研究进展

顾美群 陈 菲

益生菌指摄入一定数量后，对宿主健康产生有益作用的活性微生物［1］。呼吸道与消化道的病理生理功能密切相关，因此两个器官中一个器官功能障碍可能导致另一个器官功能失调。近年来益生菌临床用于多系统疾病的预防与治疗，并取得较好的疗效。大量研究表明，益生菌通过免疫调节、非免疫调节等多种机制，阻遏小儿呼吸系统多种疾病发生、发展的不同病理生理环节，从而达到防治小儿呼吸系统多种疾病的目的。本文将就益生菌的简单分类及其在呼吸机相关性肺炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染等疾病中的临床应用及可能机制研究进展进行综述，旨在为儿科呼吸系统疾病的预防和治疗提供更多的参考。

一、益生菌分类

1.根据来源不同:将其分为原籍菌制剂、共生菌制剂以及真菌制剂。原籍菌制剂指使用来源于人体肠道原籍菌群菌株经生物工程制备而成，可以直接补充原籍细菌，如双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌等，临床常用复合原籍菌制剂有:金双歧、常乐康、培菲康等。共生菌制剂所使用的菌株是与人体原籍菌有共生作用，但来源于人体肠道以外，可促进原籍菌的生长、繁殖或直接发挥作用，临床常用有整肠生、妈咪爱、促菌生等，真菌制剂主要有布拉酵母菌等［2］。

2.根据菌属分类:双歧杆菌属、乳酸杆菌属、链球菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、明串球菌属、片球菌属、乳球菌属、丙酸杆菌属、类杆菌属、酵母菌、真菌等［3］。

3.根据其生理特性分为乳酸菌类和非乳酸菌类:乳酸菌类一般指能发酵碳水化合物，主要产生乳酸的一类细菌的总称。乳酸菌专性厌氧或者兼性厌氧菌，绝大多数是革兰阳性菌、无芽胞、不运动，可将各种糖分解成乳酸。非乳酸菌类益生菌指代谢产物不含乳酸或仅含少量乳酸，但与乳酸菌类益生菌类似，其益生特性的物质基础仍然是产生有机酸、抗菌物质、消化酶等［4］。

二、益生菌在辅治呼吸机性肺炎中的应用

呼吸机相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是呼吸机使用过程中重要并发症之一，可明显增加患儿病死率及医疗费用，因此降低VAP 的发病率是非常必要的。近年有研究发现，益生菌在某种程度上能够对呼吸机相关性肺炎起到有效辅助性预防与治疗作用。张应金等［5］以呼吸机相关性肺炎新生儿为对象，研究了双歧杆菌活菌制剂对呼吸机相关性肺炎发生率的影响，结果显示双歧杆菌活菌制剂治疗组发生率明显低于对照组，未见不良反应。其可能机制如下:①益生菌通过降低胃内pH 值，抑制胃革兰阴性菌(G-)繁殖，改善早产儿的胃肠动力，减少胃食管反流，从而减少口咽部定植细菌向下呼吸道发展［6］;②益生菌可诱导Tregs 细胞分泌IL -10，IL -10、IL-6 等可以促进T 细胞向Thl 细胞分化，增强免疫球蛋白转换，产生IgA，分泌型IgA 有利于黏膜抵御致病菌和病毒，在局部免疫中发挥重要作用［7］。然而，Gu 等［8］对来自7 个随机对照试验(RCT)，1142例成人应用益生菌干预的机械通气患者的文献数据进行Meta 分析，结果显示益生菌未能降低呼吸机相关性肺炎的发病率(OR = 0. 82;95% CI:0. 55 ～1.24;P =5.350)，并不推荐临床上对机械通气患者常规使用益生菌制剂。上述不同结论引起了众多学者的争议，Anthony 等［9］研究者获得了Barnes -Jewish 医院基金，将对益生菌在呼吸机相关性肺炎中的作用进行大样本、多中心随机对照研究。国内关于益生菌在呼吸机相关性肺炎中作用及其安全性的报道较少，益生菌对成人与小儿呼吸机相关性肺炎疗效是否有差异，仍需更多研究进一步证实。

三、益生菌预防和治疗支气管哮喘中的应用

1.益生菌在哮喘等过敏反应中的应用:过敏性疾病已成为全球健康问题之一，也是儿童常见的疾病，约影响北美、西欧等发达国家40%以上的人群，且呈逐年增长的趋势，有研究表明，早期微生物暴露减少可能导致出生后免疫系统成熟的延迟及过敏性疾病的发生，从而增加儿童期哮喘等过敏性疾病的发生率［10，11］。虽然益生菌抗过敏的机制未完全明确，且临床上应用益生菌治疗过敏性疾病所得出的结论不尽一致，例如两个均以乳酸菌(LGG)为干预措施对湿疹患者所做的临床试验，相同的试验设计却得出相反的结果［12，13］。看到这些不一致的研究结论，不得不对益生菌在过敏性疾病中的疗效产生质疑。但有研究证实:①益生菌有与细胞因子的表达相关的抗炎作用，该类细胞因子可促进Th1 细胞的免疫反应，减少Th2 偏倚，调节Thl/Th2 平衡，抑制过敏抗体(IgE)产生，从而降低过敏性疾病的发生率［14］;②益生菌(LGG)可促进T 细胞表达Foxp3，Foxp3 被认为是调节性T 细胞(Treg)的标志性分子，通过直接调控多种基因来调节Treg 的活性，Foxp3 在调节机体免疫自稳中起关键作用［15］;③益生菌(口服粪肠球菌FK-23)可衰减初始CD4+T 细胞向辅助T 细胞17(Th17)增殖。Th17 是一种新发现的能够分泌IL-17 T 细胞亚群，IL -17 是一种具有强大的招募中性粒细胞的致炎细胞因子，能够促进多种细胞释放炎性因子，它可以促使气道黏液腺分泌大量黏液，增加气道的高反应性，从而在哮喘气道重塑过程中发挥重要作用［16］。

有学者用罗伊乳杆菌(Lactobacillus reuteri)、乳酸杆菌(LGG)和短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)对哮喘小鼠模型进行干预，结果显示:肺泡灌洗液中炎性细胞数目减少、气道高反应降低、肺部炎性损伤减轻［17］。何敏等［18］对国内外所做的益生菌预防或治疗哮喘患者的随机对照试验(RCT)16 个(n =4086)进行Meta 分析，显示益生菌治疗哮喘能延长儿童哮喘无症状的持续时间，在一定程度上改善肺功能，但不能减少哮喘的急性发作频率。

在大量益生菌临床试验中，均未见不良反应的相关报道，基于上述益生菌对宿主免疫调节机制，假设益生菌对呼吸道疾病没有直接治疗作用，也可阻遏过敏性反应发生、发展的病理生理环节，从而达到辅治小儿支气管哮喘等过敏性疾病的目的。

2.益生菌在感染诱发哮喘防治中的应用:呼吸道感染，尤其是病毒感染，直接或间接地成为该病急性发作的危险因素，且可影响该病的发展及预后。有研究证实，益生菌还可减少健康儿童或住院儿童的呼吸道感染发生率，从而减少因感染诱发的哮喘发作。不仅如此，近年有研究证实了益生菌，如乳酸杆菌(LGG)、代田菌(Lactobacillus casei strains Shirota ，LcS)等在细菌感染、病毒感染所致消化道和呼吸道疾病防治中也起到一定作用，例如可增强患者对流行性感冒的抵抗力，减少因感染所致哮喘急性发作。

呼吸道的病原体大多是被模式识别受体(PRRs)，如Toll 样受体(Toll -like receptors，TLRs)、NOD-样受体(nucleotide -binding oligomerization domain NOD-like receptors)，转录因子、细胞因子和趋化因子在肺部疾病的发生发展中扮演着重要的角色，上述大多数模式识别受体(PRRs)在肺部炎性细胞(如中性粒细胞、单核-吞噬细胞、上皮细胞)中高度表达，并且能迅速升高病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns ，PAMPs)和损伤相关分子模式(damage - associated molecular patterns，DAMPs)的水平，从而导致肺部疾病的症状加重或恶化。因此，益生菌对上述这些反应的调节很可能在肺部炎性细胞活化中起到一定作用。

四、益生菌在治疗反复呼吸道感染中的应用及其可能机制

反复呼吸道感染(RRTI)是儿童常见的慢性呼吸道疾病之一，具有病因多，机制复杂，病程长，反复发作，迁延难愈等特点，因此，治疗方法较多，目前认为机体免疫功能紊乱是小儿反复呼吸道感染的主要原因，所以多数学者推荐采用免疫调节治疗本病，且临床试验表明益生菌能减少RRTI 患儿急性发作，可起到一定的预防作用。可能机制为:①GALT(肠相关淋巴样组织)免疫应答的调节作用，从而间接提高宿主呼吸道的免疫力;②形成生物屏障抑制有害菌的定植，竞争性抑制、减少有害菌的定植、生长;③通过代谢产物如抗菌肽类、细菌素类或蛋白类抗菌物质直接或间接抑制、杀伤有害菌和外籍菌;④益生菌可刺激肠道黏膜的生长，促进上皮细胞增生，促进黏液分泌，减少上皮细胞凋亡;⑤益生菌可形成肠黏膜的微生物屏障、加强肠黏膜的机械屏障、降低肠道内还原电位，增强消化道细胞黏膜屏障功能，减少病原菌入侵;⑥益生菌可调节CD3+、CD4+细胞水平及CD4+/CD8+比值平衡，达到改善反复呼吸道感染的预后。

此外，RRTI 患儿存在免疫球蛋白IgG 亚类及分泌型IgA 的降低和紊乱，动物试验表明，肠外喂养鼠的气道IgA 水平较肠内喂养者低，说明肠黏膜免疫与气道免疫相关联。Hojsak 等研究发现，接受乳酸杆菌组较安慰剂对照组急性中耳炎、呼吸道感染发生率低。Bruzzese 等对38 名肺囊性纤维化患儿进行一个前瞻性、随机对照、交叉配对试验研究，结果表明接受口服LGG 组急性加重和住院频率明显减低，肺功能检测FEV1较对照组明显增加，由此可推测，消化道与呼吸道存在一定关联，益生菌可延缓肺囊性纤维化患儿气道损伤。

如上所说，益生菌在反复呼吸道感染临床应用中取得一定疗效，其机制仍未完全明确，假设益生菌未能像抗生素或气道吸入剂那样直接作用于呼吸道，但通过其复杂调节机制，调节机体全身免疫状态，增强机体对疾病的抵抗力。

五、展 望

综上所述，虽然未能明确益生菌辅治具体某种呼吸道疾病的确切机制，也不明确益生菌具体菌株或菌种与具体疾病直接的关系，并且有关益生菌治疗呼吸道疾病的临床试验结论不尽一致，但仍见较多关于益生菌用于儿科临床治疗发挥良好效果的报道，且未见不良反应的相关报道。未来应在益生菌不良反应、呼吸系统慢性疾病(如小儿肺结核、慢性咳嗽)及其他系统(如血液系统疾病)等防治方面投入更多的研究力量，为益生菌应用于临床治疗更多疾病提供参考。

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