心脏再同步治疗的研究现状与展望

梁 峰 胡大一 沈珠军

21 世纪以来，随着《心脏再同步治疗(CRT)指南》的发布以及临床实施的进行，现有的研究已经阐明了CRT 获益的机制，而且许多研究成为指南更新的重要依据，对临床实践提供信息。本文进一步讨论如何改善CRT 置入患者的生活质量和治疗效果，探索CRT 的进展。

心力衰竭QRS 间期增宽患者心功能减退的机制(尤其左束支阻滞)是电机械延迟。电传导的失调在不同水平诱导机械失同步:房室失同步、心室间失同步、室内失同步以及二尖瓣反流［1～3］。这些异常引起左心室摆动性运动，导致左心室无效性收缩，左心室充盈压升高以及左心室压增高，心脏负荷过度，导致心排出量降低。CRT 可改善和逆转这些异常。

一、CRT 指南的更新

欧洲心脏病协会(ESC)最近更新了《心力衰竭(HF)患者的器械治疗指南》［1］。对纽约心脏协会(NYHA)心功能Ⅲ/Ⅳ级患者，明确指出左心室扩张不再是必需的标准，强调心功能Ⅳ级患者应该能够自行走动，良好的生存状态下预期寿命至少6 个月以上。对于CRT 备用除颤(CRT-D)治疗，患者预期寿命应该在1 年以上。典型左束支阻滞(LBBB)患者预后最佳，CRT 备用起搏(CRT -P)与CRT -D 具有相似的证据水平。

NYHA 心功能Ⅱ级、左心室射血分数(LVEF)＜35%和QRS 波间期≥150ms，CRT 尤其CRT - D 为ⅠA类适应证。MADIT - CRT，REVERSE 和RAFT试验入选心力衰竭症状轻的患者，QRS 间期120 ～150ms 的患者并不得益于CRT-D。其实质可能并不是由于轻度症状，最近的荟萃分析也证实此亚组人群并不获益于CRT［2］。

进一步明确指出慢性心房纤颤患者的推荐，心功能Ⅲ/Ⅳ级HF 患者、QRS 波宽≥130ms 以及LVEF ＜35%，适应证仍然为ⅡA 类。区别是如果患者房室结消融后必须依赖起搏器，则证据级别为B，而患者由于心室率慢需要起搏治疗，导致频繁起搏，则证据级别为C。早期指南确立的HF 以及永久起搏器Ⅰ类适应证患者，对心功能Ⅲ/Ⅳ级患者LVEF≤35% 和QRS≥120ms，适应证提升为ⅠA 类。同样心功能和LVEF 但QRS≤120ms，CRT 推荐为ⅡA 类适应证，但如NYHA 心功能Ⅱ级的患者为ⅡB 适应证。

美国与欧洲指南，存在部分差异。美国指南推荐NYHA 心功能Ⅰ级患者LVEF≤30%，缺血性心脏病，窦性心律，LBBB 及QRS 间期≥150ms 为ⅡB 类推荐(证据级别C)［3］，而在欧洲指南中无类似的推荐。欧洲指南推荐包括QRS 间期＜120ms 的患者，美国指南无论任何心功能级别和射血分数，QRS 间期＜120ms 不推荐CRT。

二、CRT 的未来和新适应证

1.NYHA 心功能Ⅰ级心力衰竭的CRT 治疗:MADIT-CRT 和REVERSE 两项试验证实CRT 降低HF的临床发病，应该指出心功能Ⅱ级患者占大部分，两项试验显示心功能Ⅰ级患者CRT 对预后无绝对优势，但改善QRS 宽度≥150ms 的心功能Ⅰ级患者［4］。

随后MADIT-CRT 事后分析，比较了左束支阻滞(LBBB)与非LBBB 形态的患者，研究结果显示，NYHA 心功能Ⅰ级合并缺血病因的患者以及缺血或非缺血病因NYHA 心功能Ⅱ级患者，LVEF≤30%，CRT-D 治疗显著获益(与单纯ICD 治疗相比，HF 和死亡风险降低53%)［5］。

根据该分析结果［5］，美国食品药品监督管理局(FDA)批准特异性的CRT -D 可用于LBBB 和QRS≥130ms，LVEF ≤30% (代替 ＜35%)，以及缺血或非缺血病因轻度心力衰竭症状(NYHA 心功能Ⅱ级)或无症状缺血性心力衰竭(NYHA 心功能Ⅰ级)的患者。

2.窄QRS 和共存收缩期失同步心力衰竭的推荐治疗:考虑CRT 用于窄QRS 波(定义为QRS 间期＜120ms)的概念起源于观察性研究，用超声心动图评价多达50%的窄QRS 波患者出现收缩期失同步。其促进了单中心研究的进行，显示窄QRS 波和并存收缩期失同步的患者CRT 改善收缩功能、功能状态、以及逆转左心室重构［6］。随机对照和多中心RETHINQ研究未证实这种人群CRT 的有益作用，但仍存在疑问［7，8］。超声心动图指导的CRT 置入对窄的QRS 波合并心室非同步研究(ECHO -CRT)正在进行，明确非同步指导的CRT -D 治疗能否改善这类人群的心血管临床预后。但目前指南不考虑窄QRS 波患者使用CRT 治疗。

3.非心力衰竭患者合并心动过缓起搏适应证:因心动过缓为起搏适应证的患者，已报道随着起搏时间的延迟进展为HF 的风险增加。收缩功能保留与损害的患者均出现这种风险。在传统方法中，心室电极置于右心室心尖部。随后报道右心室心尖部起搏可能诱发收缩失同步，为起搏诱导LBBB 的结果，其对左心室功能和重构产生不良后果［9］。为了降低起搏人群的心力衰竭风险，建议新的起搏治疗方法，包括使用特殊的起搏法则如右心室起搏数量降到最少，以及使用另外的起搏部位而非右心室心尖部。虽然前者用于窦房结功能不全的患者，后者对高度房室阻滞并依赖频繁心室起搏的患者尤其重要。除右心室间隔和流出道起搏外，使用双室起搏是潜在的选择手段［10］。心动过缓使用双室起搏的早期经验是持续心房纤颤患者接受房室结消融和永久起搏治疗［11］。

PACE 研究是收缩功能正常(评价EF:61.9% ±6.7%)患者，显示与右心室心尖部相比双室起搏可防止左心室不良重构以及EF 的降低［12］。但是传统方法与CRT 对无心力衰竭患者的重构效果的意义尚未知，双室起搏装置的置入过程较复杂，可能导致较高的并发症发生率。目前BIOPACE 试验正在进行，检验是否双室起搏优于右心室心尖部起搏治疗［13］。

三、QRS 形态和间期:非左束支阻滞和QRS ＜150ms 患者

1.QRS 形态:关于心力衰竭患者合并宽QRS 波群的问题，虽然进行了多项大规模临床试验，从机械学角度来看，完全性LBBB 的患者产生更严重的电传导延迟，导致显著的电机械偶联延迟。右束支阻滞(RBBB)患者可能对左心室产生最小的电传导或电机械延迟，除非出现左侧分支阻滞。另外，室内传导延迟(IVCD)或不完全束支阻滞的患者，即具有代表性的QRS 间期120 ～150ms 较完全性LBBB 室内非同步轻。然而，一项研究用电标测确定电传导的模式，显示RBBB 患者电传导延迟并不少见，并其支持这种患者人群使用CRT 治疗。另一项大规模、单中心CRT 注册研究入组636 例患者发现，LBBB 患者对CRT 的症状和超声心动图反应率明显高，以及非心脏移植的病死率较RBBB 低［14］。MIRACLE 和CONTAK-CD 荟萃61 例RBBB 患者资料分析发现，无证据显示CRT 改善生活质量。同样，NYHA 心功能Ⅱ级的CRT 治疗患者，MADIT -CRT 和RAFT 试验预先设定的亚组分析显示，无心力衰竭事件的生存率终点事件仅仅在LBBB 患者明显降低，而非RBBB 或IVCD 患者［5，15］。虽然现在指南仅仅依据QRS 间期作为CRT 选择的标准，但应该设法确定非LBBB 合并显著的非同步患者的CRT 效果。

2.QRS 间期:CRT 治疗最佳的QRS 间期选择仍然存在某些争议。虽然一些早期的临床试验要求QRS 间期≥150ms，但证据主要来源于NYHA 心功能Ⅲ级到可走动的心功能Ⅳ级患者，合并QRS 间期＞120 ～130ms。对疾病较严重的患者，如NYHA 心功能Ⅲ级及可走动的Ⅳ级心功能患者，QRS 间期≥120ms 的继续更宽容标准似乎合理;但是基于观察性研究结果CRT 仅仅对QRS 间期≥150ms 的患者受益，而非QRS 间期＜150ms 的患者，REVERSE、MADIT-CRT 和RAFT 的预后结果支持对心功能Ⅱ级的患者应进行更严格的选择［15］。虽然对QRS 间期的入选标准指南可能适当地允许更宽大的范围标准，但基于最近的试验，临床医生可能更倾向于QRS 间期≥150ms 的患者CRT 才获得良好的反应。MADIT -CRT 研究亚组分析显示，CRT 主要对LBBB 患者具有良好反应，当非LBBB 患者考虑CRT 时需要更宽的QRS 间期(≥150ms)似乎合理些［5］。

最近发表的《欧洲心脏病协会关于急性和慢性心力衰竭的诊断和治疗指南(2012)》［16］，基于MADIT-CRT、REVERSE 和RAFT 试验结果，对症状更轻的患者CRT 仅仅推荐用于QRS 间期≥150ms 患者或≥130ms 合并LBBB 的患者。而且最近荟萃分析6501 例心力衰竭患者，显示CRT 显著降低QRS 间期≥150ms 的患者的死亡或心力衰竭住院主要终点，而非QRS 间期＜150ms 的患者［2］。实际上在NYHA 心功能Ⅲ/Ⅳ级以及Ⅱ级患者中一致观察到，QRS 间期＜150ms 的患者治疗无效［2］。

由于对NYHA 心功能Ⅰ级患者的资料有限，是否应给予CRT 治疗仍然存在疑问。虽然通过正在进行的研究如BioPace 应该能够更加明确地界定，但在获得更多资料之前，CRT 仅用于QRS 间期≥150ms的患者。

四、左心室电极的问题

1.左心室电极的部位:虽然从早期使用CRT 以来总体有效率得到不断改善，但其仍然未到达最佳化。对CRT 缺乏有效反应的一个因素是不适当的左心室电极部位。一项评价缺乏CRT 有效反应原因的研究显示，21% 的患者处在非最佳左心室电极位置［17］。虽然MADIT -CRT 亚组研究显示仅仅心尖部而非前壁部位可预测对CRT 的低效反应，但争议仍存在，另一项研究显示，左心室电极前壁部位是CRT 无效反应的预测因素［18］。总体来看，非缺血病因患者左心室侧壁电极位置是合理的。对缺血病因的患者，左心室心肌存活或收缩方式有助于使左心室电极位置最佳化。

长期CRT 一直关注左心室心内膜起搏，理论上优于冠状窦心外膜电极位置。最初担忧置入体循环硬件电极的患者发生血栓栓塞事件的可能性，但是通过多种方法进行左心室心内膜刺激经验的逐步增多，左心室心内膜电极放置的绝大多数经验是通过穿间隔方法进行［19］。心尖部电极放置同样获得成功。

已有4 项注册试验评价左心室心内膜起搏的适用性和可能优势。其中，一项研究评价左心室心内膜起搏的急性血流动力学变化，两项(EPI - ENDO 和ALSYNC 试验)评价慢性左心室心内膜电极系统，一项(WiSE-CRT 试验)评价无线电极刺激完成CRT功能。左心室超声波无电极或无线的刺激已被证实以及可能改变CRT 和起搏的整体前景，但技术仍处于初期阶段［20］。

2.多部位左心室起搏:目前仅仅使用一条左心室电极置入获得心室的再同步治疗。但是左心室扩大和心室传导延迟的心力衰竭患者，用第二条电极置于距第一条电极较远位置的多点起搏可能进一步缩短左心室传导时间，以及因此降低机械失同步。与传统CRT 置入人群比较的一项研究［21］以及另一项小规模随机研究比较心房颤动患者双电极起搏策略的研究显示［22］，左心室双重电极较单电极起搏可能具有一定的优越性。这两项研究观察到左心室双重电极置入的患者EF 获得较大改善。两项随机、单中心临床试验正在进行，旨在比较左心室单电极与左心室双重电极的作用。

3.影像指导下的左心室电极放置:随着综合心脏影像学的发展，开始研究影像指导的心室电极放置的作用，尤其是左心室电极的作用。虽然临床实践中置入前心脏磁共振(cMRI)检查多数中心仍然较少，但研究显示置入前cMRI 检查确定缺血性心肌病患者最佳的左心室电极部位，具有潜在的优势，尤其瘢痕负荷和分布［23］。将左心室电极置于cMRI 显示有明显透壁瘢痕的后侧壁，同样能显著降低CRT 的有效反应。是否将左心室电极置于机械延迟最严重的节段仍然存在争议［24］。TARGET 为第一个随机试验，与传统方法比较，明确超声指导下左心室电极置于游离壁最延迟部位的效果，虽然总病死率无差异，但显示后者可获得较大程度的左心室重构逆转、容量反应以及较低的心力衰竭住院率。显然所有这些试验均单中心研究设计［25］。影像指导方法的临床实践问题仍然亟待解决，如最晚收缩发生在低张力的节段，左心室电极置于何部位?而且，既使最严重的机械延迟节段已被标测，但如果一条大的冠状静脉妨碍左心室电极的置放则是又一个临床实践的限制，除非心内膜或心外膜途径分别考虑。

五、CRT 治疗的无反应性问题

目前临床上约1/3 的患者对CRT 无反应，40%以上患者未显示左心室重构逆转反应，但是某些患者经过合理处理可能出现反应［17］。虽然在有试验中心进行的研究显示，超声心动图的非同步评价可预测CRT 的反应性，但是其不能在多中心获得同样结果。这个复杂的问题最近在其他方面进行了讨论［26］。非同步评价仍然有助于阐明CRT 获益的机制，可能对窄QRS 波群合并机械非同步患者起到辅助患者选择的作用，以及指导左心室电极的放置。

有关CRT 无反应的评价及处理的推荐法则总结如下:CRT 置入后3 个月无主观症状改善，则12 导联心电图评价QRS 波形态以及与置入后形态比较，观察有无双室起搏的证据。评价双室起搏百分率，目标是尽可能接近100%。如果无双室起搏，原因是什么，如脱位、阈值过高、固有心律抑制、房室时间延迟不够长等;根据原因，逐步考虑恢复双室起搏，此时也可对阳极刺激进行评价。如果双室起搏百分数明显低不能接受，合理时可考虑适当的方法，如药物抑制固有心律或心房纤颤患者行房室结消融，室性心律失常则考虑药物抑制或心室局部消融。评价患者并发病，如贫血加重、肾功能不全等。如果并发症发生显著变化，则其是否可逆。进行X 线胸片，与置入后比较，电极位置是否稳定以及是否可接受。如果电极脱位考虑电极修复重置，电极微脱位可重新程控并选择一对电极及合适向量维持双室起搏，电极位置无变化但起搏次佳则评价后重置电极，以及推荐完成评价后重置电极。再评价心力衰竭药物治疗策略，患者依存性好坏，反复二维超声心动图检查LVEF、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室直径以及与置入后超声心动图比较。如果器械置入前进行了6 分钟步行试验，反复进行该试验并对比行走的距离。考虑活动平板试验，运动中双室起搏是否持续;通过超声心动图使AV 和VV 间期最佳化;再过3 个月后再仔细评价:有无主观改善、双室起搏百分率、LVEF 的变化、LVEDD、LVESV;基于感知显示的资料评估心室运动水平。如果持续无反应以及双室起搏百分数≥95%，考虑重置左心室电极部位的益处和(或)使用第2 根左心室电极，置入前超声心动图重新评价左心室非同步对其可能有帮助。

目前已有超声心动图常用的心室非同步参数及界限值定义。短轴切面室内非同步:M 型超声经胸左心室中部短轴切面，室间隔至左心室后壁机械延迟≥130ms;二维超声左心室中部短轴切面，室间隔至左心室后壁机械延迟≥130ms;三维超声左心室16 节段分法分为，≥0 节段正常左心室收缩期非同步，≥5.5节段轻度左心室收缩期非同步，≥11 节段中度左心室收缩期非同步，≥15.5 节段重度左心室收缩期非同步。长轴切面室内非同步:组织多普勒显像心尖4腔和左心室长轴切面，收缩期血流速度达峰时间(4节段)，射血相反向室壁延迟(或间隔至侧壁延迟)≥65ms;组织多普勒显像心尖4 腔、2 腔和左心室长轴切面，收缩期血流速度达峰时间(12 节段)，射血相左心室基底部、中部12 节段收缩期非同步≥33ms;组织多普勒显像心尖4 腔、2 腔和左心室长轴切面，收缩期血流速度达峰时间(12 节段)，射血相左心室基底部、中部12 节段最大延迟≥160ms。心室间非同步:左心室和右心室流出道切面，QRS 波至主动脉血流开始时间减去QRS 波至肺动脉血流开始时间≥40ms。

近10 年来，随着知识的积累和实践经验的丰富，CRT 对心力衰竭患者的治疗得到快速发展。除了治疗指南的更新，正在进行的大量临床试验进一步解决CRT 存在的若干问题。这些相关进展将构成心力衰竭器械治疗的未来，获得更广泛的患者选择、更高的置入成功率以及良好的治疗效果。

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