硬脂酸镁在直接压片工艺中产生的软化效应

王 涛 (汤臣倍健股份有限公司，广东 珠海 519040)

润滑剂在片剂的生产中具有重要作用，它具有或兼有以下3种作用： 抗粘性，即阻止在加压条件下，物料与冲头和模具的粘连性； 增流性，即降低颗粒之间的摩擦力，增加物料的流动性； 润滑性，即降低颗粒之间以及物料与模孔之间的摩擦力[1]。根据美国食品与药品管理局(FDA)的报道，在药品与食品工艺中，硬脂酸镁是被使用最多的一种润滑剂。但是，在片剂的研究和生产中发现，硬脂酸镁的加入会对片剂产生一定的软化作用，此种软化作用主要表现在降低片剂的硬度、提高片剂的脆碎度，主要原因是硬脂酸镁能够改变辅料颗粒间的结合力，从而改变了辅料的压片性质。硬脂酸镁对物料的软化作用的大小受多种因素的影响，包括直压辅料的特性、硬脂酸镁本身的理化性质、硬脂酸镁的浓度以及辅料与硬脂酸镁混合时间的长短等。目前国内文献中鲜有不同性质辅料受硬脂酸镁影响的报道，但在实际药剂生产中却经常碰到此类问题。因此，笔者撰写本综述。

1 硬脂酸镁的理化性质

硬脂酸镁可以作为药剂工艺中的润滑剂、助流剂和抗粘剂，是由其独特的物理性质决定的。硬脂酸镁又称十八酸镁(magnesium stearate)，分子式为[CH3(CH2)16CO2]·2Mg，为白色、蓬松、无砂性的细粉，微有特臭。兼具金属盐和硬脂酸的双重特性，硬脂酸固有的脂肪特性在硬脂酸镁中都保留了下来。在分子水平上，硬脂酸镁有1个电荷高度分散的无机核和2条线性的长烃链，这些结构决定了它具有疏水性和极强的吸附作用[2]。

不同的合成工艺和生产过程也造成不同等级的硬脂酸镁，具体表现在粒径大小和形态等差异，而这些差异也导致硬脂酸镁润滑作用的不同。Patel 等[3]研究了两种不同生产商的硬脂酸镁对磷酸氢钙和微晶纤维素的润滑作用，结果两种硬脂酸镁的润滑作用差异显著。另外，通过对比发现粒径较小、比表面积较大的硬脂酸镁的润滑效果更好[4]，换言之，可能这样的硬脂酸镁更易发生过润滑现象，即软化作用。

2 直压辅料对硬脂酸镁敏感性的影响

直压辅料对硬脂酸镁敏感性的强弱可以用润滑敏感率(lubricant sensitivity ratio, LSR)表示，LSR=1- N / N0，N0表示不含硬脂酸镁的直压辅料压制成片子的硬度，N表示含硬脂酸镁的硬度。LSR值高，表示直压辅料对硬脂酸镁的敏感性强，受硬脂酸镁的影响大，软化作用明显。

根据直压辅料受压后的形变，可以把直压辅料分为3类：弹性辅料、塑性辅料和脆性辅料。弹性辅料是指物料颗粒受力压迫后发生形变，当受力撤消后又恢复到原来状态的一类辅料，例如淀粉类的直压辅料(兼有黏性)Starch 1500；塑性辅料是指物料颗粒受力压迫后发生形变，但受力撤消后不发生弹性恢复，此类物料有微晶纤维素Avicel PH-102等；脆性辅料是指物料颗粒受力压迫后，发生破裂，变成更小的粒径，例如乳糖、磷酸氢钙，但是每一类辅料在压片中受硬脂酸镁的影响程度均不同。通过扫描电镜研究发现，硬脂酸镁对于在压片中能够产生形变的弹性物料和塑性物料影响巨大，例如微晶纤维素或某些淀粉的衍生物，而对磷酸氢钙等脆性物料则影响较小[5]。具体表现在当与等浓度的硬脂酸镁经同样过程混合后压制片剂，弹性物料和塑性物料的LSR值高，而脆性物料有较低的LSR值。

另一种脆性物料γ-山梨醇也被用来研究受硬脂酸镁的影响程度，0.5%的硬脂酸镁也会对γ-山梨醇的抗碎强度造成影响，使片子的抗碎强度降低(抗碎强度T=2 N / (π×d×h)，N代表片子硬度，d代表片子直径，h代表片子高度)，但是与微晶纤维素相比，造成抗碎强度的影响较弱[6]。总的来说，3种辅料受硬脂酸镁的影响程度依次为弹性物料>塑性物料>脆性物料。

3 粒径大小影响辅料对硬脂酸镁的敏感性

粒径大小是粉体最基本的性质，可决定粉体的其他性质。对于直压辅料而言，要求其具有良好的流动性，而一般情况下，粒径大小与粉体流动性呈正相关，颗粒粒径越大流动性越好，但是粒径大小不同却影响辅料对硬脂酸镁的敏感性。Van Der Watt 等[7]研究了微晶纤维素的不同粒径部分受硬脂酸镁的影响情况，实验结果表明，崩解时间的速率增加随粒径增大而迅速增加，片剂的抗碎强度随混合时间增加而降低。商品化的微晶纤维素根据颗粒大小分为多种型号，例如Avicel PH-200、Avicel PH-102、Avicel PH-302等，每一种型号的微晶纤维素受硬脂酸镁的软化程度均不同，与Avicel PH-102和Avicel PH-302相比，Avicel PH-200有更强的硬脂酸镁敏感性，而弹性物料预胶化淀粉类也同样存在颗粒大小的敏感性[8]。

不同来源的淀粉对硬脂酸镁的敏感性亦不同。有研究发现，来自4种植物(玉米、马铃薯、水稻、木薯)的淀粉可压性不同，水稻淀粉的粒径比较细小、流动性最差，但是却有较好的可压性以及对润滑剂硬脂酸镁最不敏感。此外还发现，淀粉本身的含水量以及环境的相对湿度都会严重影响淀粉的可压性[9]。

4 辅料与硬脂酸镁的混合时间影响软化程度

在片剂生产过程中，物料混合时间是一个重要的参数，时间过短，物料可能混合不均匀，而在含有硬脂酸镁作为润滑剂的物料中，时间延长，则可能带来一系列的副作用。直压辅料纤维素类、淀粉类以及乳糖等都会受混合时间长短的影响[8-10]，片剂的抗碎强度会随混合时间的延长而降低，而且复合辅料也会表现出润滑敏感性。高春生等研究了复合辅料Cellactose 80对硬脂酸镁的润滑敏感性，结果表明，延长硬脂酸镁的混和时间可降低片剂的抗碎强度。因此，Cellactose 80对硬脂酸镁是敏感的[11]。

在实际生产中发现，如果配方中直压微晶所占比例较高，可以先混和除硬脂酸镁外的其他物料，而后加入硬脂酸镁混合3～5 min。如果山梨醇所占比例较高，可采用硬脂酸镁起始加入，混合15～20 min。对于预胶化淀粉和乳糖，不建议在配方中占较大比例使用。

5 硬脂酸镁的浓度影响软化程度

硬脂酸镁在药剂工艺中的使用量并没有严格限定，药用辅料手册建议使用浓度为0.25%～5.0%(W/W)，每日允许摄入量未作限制性规定，一般认为是安全的，但大量口服可能会引起腹泻或黏膜刺激[12]。因为其疏水性，可延迟固体药物的崩解和溶出率，所以，要求其使用量尽可能低。除此之外，高浓度的硬脂酸镁会严重降低片剂的抗碎强度。Mehrotra 等[13]研究了不同浓度的硬脂酸镁对微晶纤维素(Avicel PH-102)的影响，片剂的抗碎强度随硬脂酸镁的用量增加而降低，并且当压力增大时，含有高浓度硬脂酸镁的片剂抗碎强度明显下降。

硬脂酸镁的浓度高低也严重影响麦芽糊精在粉末直压片中的应用，研究发现，片剂的抗碎强度受到不同浓度硬脂酸镁的严重影响，当硬脂酸镁的浓度增大时，片剂的抗碎强度降低。另外，不同性质的麦芽糊精对硬脂酸镁的敏感性不同。当润滑剂浓度增大时，喷雾和流化床干燥的麦芽糊精会因为粒子间黏结性减弱变得疏松，硬度也随之下降，表现出对润滑剂的强敏感性，而滚筒干燥的麦芽糊精因为具有较大的表面积和体积密度，对润滑剂相对不敏感，依然能够保持较强的压塑性[14]。

在部分湿法造粒工艺中，硬脂酸镁也同样会影响片剂的硬度。三黄片是以半浸膏成分为主湿法造粒而成，实验中发现，在相同压力下, 片剂的抗碎强度随硬脂酸镁的用量增加而降低；压片时润滑剂硬脂酸镁用量的多少，可直接影响片剂的弹性形变，用量较少时物料压缩时塑性流动及变形程度大，片剂硬度较好、可压性好[15]。

在粉末直压工艺中，使用单种辅料往往具有局限性，例如堆密度较小、可压性不够、流动性较差，因此，两种或多种直压辅料的联合使用就具有必然性。Uurlu 等[16]研究了不同浓度的硬脂酸镁对两种预混直压辅料的影响，实验表明，Starch 1 500/Avicel PH-102组合的预混直压辅料对硬脂酸镁的敏感性高于Spray dried lactose /Avicel PH-102组合与Emcompress /Avicel PH-102组合的预混直压辅料，结果再次证明了弹性辅料有更高的润滑剂敏感性。

6 硬脂酸镁产生软化效应的原因

早在1975年，有研究认为硬脂酸镁极强的吸附作用会在物料的表面形成一层润滑膜[17]。后来， Yamamura等[18]通过扫描电镜发现这层膜并不是均匀分布在片剂的中央部分，膜的厚度要小于片的边缘，当硬脂酸镁的浓度为1.27 %时，片剂中央区的膜厚度也仅为2.5 μm。这层膜从而阻隔了颗粒之间的接触和作用力，例如，在麦芽糊精中分别加入1% 的硬脂酸镁和硬脂酸，当加入1% 的硬脂酸镁时，颗粒间引力显著下降，而加入1% 的硬脂酸，引力变化甚微[19]。润滑膜对粉体流动性的改变有明显效果，从助流剂的作用原理来看，硬脂酸镁掺杂到粉体中，硬脂酸镁的细小颗粒被吸附于粉体颗粒的表面上，可将颗粒表面的凹陷填满、补平，降低颗粒表面的粗糙性，从而达到降低颗粒间的摩擦力，改善粉体的流动性[20]。

可以把硬脂酸镁与辅料之间的相互作用看作是由两种成分组成的二元体系，两种成分标记为：A代表填充剂或黏合剂，B代表硬脂酸镁。如此两种成分的颗粒就有3种相互结合方式，分别是内聚方式结合的A-A，内聚方式结合的B-B，以及外聚结合方式的A-B。A-A聚合形式将很紧密，否则辅料A将不是一种优质的用于直接压片的填充剂或黏合剂，而A-B的聚合力将会很弱，与A-A相反，B-B 方式也是很弱的聚合力，甚至是与A-B具有相同的数量级[6-21]。这种二元体系可以解释为何硬脂酸镁对脆性物料的影响较小，例如磷酸氢钙、山梨醇。因为在压片过程中，脆性物料将发生碎裂，变成较小的粒子，这样将产生更多的、没有被硬脂酸镁覆盖的新表面，就会有更多的粒子以A-A方式聚合。

因此，现阶段对于硬脂酸镁的使用，要根据主料和辅料的物化和粉体学性质以及硬脂酸镁的浓度、混合时间等方面，在实践生产中加以灵活应用。

7 润滑技术的未来趋势

鉴于硬脂酸镁对片剂造成的软化作用，药剂工作者已从两方面加以研究来减轻甚至克服该作用。首先，改变硬脂酸镁的加入混合方式，在传统的药剂工艺中，通常将硬脂酸镁与物料一起混合来避免粘冲现象，鉴于此，菲特公司发明了一种硬脂酸镁的雾化装置(PKB)，此装置配合菲特压片机使用，随着机器的运转，硬脂酸镁通过压缩空气的雾化处理，均匀地喷在每个冲的表面及中模的内表面，在压片过程中减少物料与模具表面的摩擦力，经过测试，采用PKB装置可有效降低排片力，片剂中硬脂酸镁的含量仅为0.02%～0.04%[22]。除此之外，还有英国Manesty公司和美国Ktron公司的润滑剂喷雾装置[23]，但是这些装置价格昂贵，对于中小企业来讲，成本过高。但是这种装置值得借鉴，相信随着成本的降低，专利期限的到期和技术的进步，这种装置会越来越多地应用于生产。

另一方面，能够代替硬脂酸镁的新辅料将更多地应用于生产，例如，美国凯瑞医药公司发明的LubriTose 复合辅料系列产品，该产品是将乳糖和润滑剂单硬脂酸甘油酯以一定的比例、经过特殊的工艺制成具有自润滑功能，可用于粉末直接压片，在与硬脂酸镁的比较中，润滑能力不比硬脂酸镁差，并能显著改善硬脂酸镁带给片剂的副作用[24]。总之，随着辅料技术的发展，将会不断出现新的、能够满足生产要求的辅料和润滑剂。

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