Meta分析：二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病的疗效

姚巧玲，刘 畅，姜 政

（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆400016）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）近年来发病率日益上升，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌［1］。饮食及运动治疗是基石，但目前尚无理想的治疗药物。众多研究者就二甲双胍对NAFLD是否有疗效进行了一系列的动物实验和临床研究。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史［1］。随着经济的不断发展，人们生活水平及生活方式的改变，肥胖及糖尿病的发病率增加，NAFLD已成为近年来在国内外发病率均有上升的慢性肝脏疾病［2］。NAFL在脂质过氧化和细胞因子的参与下，促使其进一步发展为NASH、肝纤维化和肝硬化。NAFLD的发病机制尚未完全明确。有研究表明，肥胖、IR、血脂异常、糖代谢异常、高血压是NAFLD发病的危险因素，肝脏脂质代谢障碍、IR、细胞因子作用、肝细胞色素p450（CYP2E1、CYP4 A）表达增加、氧化应激、脂质过氧化、免疫反应、遗传因素等多种相关因素均参与发病。因此，改善IR、调整糖脂代谢平衡可作为防治NAFLD发生、发展的重要措施。

二甲双胍为一种胰岛素增敏剂，可通过增加外周胰岛素与胰岛素受体的结合，增加血糖的清除作用，改善胰岛素敏感性［3-8，12-24］；其引起的胃肠道不适可减少肥胖患者的摄食量，减轻体质量［9-10］。多个临床研究均显示［11-19］，二甲双胍可以改善NAFLD患者的肝酶水平。且研究［16］证实二甲双胍可参与脂质代谢，调节脂肪激素和脂肪因子在肝脏中的表达。本研究则是通过增加样本量，以既往研究者进行的有关二甲双胍治疗NAFLD相关的临床随机对照试验为基础，进一步来分析评价二甲双胍对NAFLD患者的疗效。

1 资料与方法

1．1 文献纳入标准 （1）随机对照临床试验；（2）诊断标准符合NAFLD标准［1-2］：通过腹部B超或病理学活检证实；（3）治疗时间大于或等于8周；（4）对相关数据（ALT、AST、TC、TG、BMI、HOMA-IR）进行了统计学分析；（5）合并／不合并糖尿病；（6）可搜索到论文全文；（7）治疗组为二甲双胍（有具体的服药剂量），伴有或不伴有生活方式干预；对照组为生活方式干预／安慰剂／维生素／保肝药。

1．2 文献排除标准 （1）可疑的或已经证实为乙型／丙型病毒性肝炎；（2）自身免疫性、药物性肝病或肝损害；（3）饮酒量：男性大于140 g／周，女性大于70 g／周；（4）合并其他系统不稳定的疾病；（5）妊娠及哺乳期妇女均未入选。

1．3 文献检索策略 通过计算机检索的方式，在pub med数据库、维普数据库、万方数据库、中国知网数据库（CNKI）、ovid数据库、the Cochrane librar y、FMJS数据库中对发表时间为2004～2012年的文章进行检索。检索的关键词包括：中文检索词：二甲双胍，非酒精性脂肪性肝病，非酒精性脂肪性肝炎，治疗，临床实验；英文检索词：metfor min，NAFLD，NASH，treat ment，clinic trial。

1．4 纳入文献筛选及数据提取 由研究者1对符合入选要求的文献进行筛选，最终有13篇文献入选［12-24］。由研究者1和研究者2对入选文献进行阅读，提取相关的研究数据：（1）文献作者，发表时间，样本量大小；（2）对照组和实验组人数，二甲双胍剂量，服药频次，用药时间；（3）各文献中ALT、AST、TC、TG、BMI、HOMA-IR的统计学数据。并制定统计学方法，统计学数据。由研究者3对文献纳入、统计学方法的选取及分析进行核实及校对。

1．5 入选文献的质量评估 主要内容：（1）随机分配方法是否合理充分；（2）分配隐藏是否合理充分；（3）盲法是否采用；（4）是否合理描述了失访和退出情况。应用Jadad评分［11］对入选文献进行评分，1～2分为低质量文章，3～5分为高质量文章。其中，高质量文章有4篇，低质量文章有9篇（表1）。

1．6 统计学处理 采用Review manager5．0软件进行统计学分析，实验组与对照组数据以±s表示。通过加权均差（weight mean difference，WMD）进行结局变量比较。异质性分析采用I2来表示，当I2＜50%，则表示存在同质性，则采用固定效应模型分析；I2＞50%，存在异质性，需采用随机效应模型分析，以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2．1 检索文献的特点 通过计算机检索到243篇文章，阅读文章标题后去除202篇文章，通过去除重复的、无摘要、缺乏统计学数据的文章，最终有13篇文章入选。本研究共纳入随机对照临床实验13个，其中有2篇文章［13，16］进行了肝脏活检，2篇［14，16］为双盲试验，英文论文5篇，中文论文8篇。研究中包括的NAFLD患者人数为972例。文献发表时间为2004～2012年。

2．2 二甲双胍对ALT、AST水平的统计学数据结果 有12篇文章提供了有关实验组和对照组的ALT、AST数据［12-15，17-24］。异质性分析分别为I2＝97%，I2＝94%，表明各研究之间存在异质性，故采用随机效应模型进行分析，其WMD值分别为-22．72 U／L（95%CI：-31．66～-13．79，P＜0．000 01），-10．99 U／L（95%CI：-16．04～-5．95，P＜0．000 1）。通过统计学分析结果显示，二甲双胍可以改善NAFLD患者的ALT及AST水平。见图1、2。

图1 二甲双胍对ALT水平的影响

图2 二甲双胍对AST水平的影响

2．3 二甲双胍对TC、TG水平的统计学数据结果 11篇文章提供了TC的研 究 数 据［12-19，21-23］，13篇 文 章［12-24］均 提 供 了TG的研究数据。已将其中的计量单位统一为mmol／L。总胆固醇（TC）：100 mg／d L＝2．6 mmol／L；三酰甘油（TG）：88．5 mg／dl＝1 mmol／L。结果显示，其异质性分别为I2＝93%，I2＝88%，故存在异质性，采用随机效应模型进行分析。WMD值分别为-0．59 mmol／L（95%CI：-1．08～-0．10，P＝0．02），-0．48 mmol／L（95%CI：-0．70～-0．26，P＜0．000 1），如图3、4。统计学结果显示：二甲双胍对于TC及TG水平的影响存在统计学意义（P＜0．05），表明二甲双胍可以明显改善NAFLD患者的血脂水平。

图3 二甲双胍对TC水平的影响

图4 二甲双胍对TG水平的影响

2．4 二甲双胍对体质量指数（BMI）的影响 有8篇文章［12-13，15-16，18，20-22］提供了异质性 分 析I2＝88%，各 研 究 间 存 在异质性，采用随机效应模型分析，WMD值为-1．54 kg／m2（95%CI：-3．22～0．15，P＝0．07），如图5所示。统计学结果显示二甲双胍不能明显改善NAFLD患者的BMI。

2．5 二甲双胍对胰岛素抵抗性的影响 以稳态胰岛素评价指数（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）来评估胰岛素抵抗性。HOMA-IR＝空腹胰岛素水平（国 际 单 位／L）×空 腹 血 糖（mmol／L）／22．5。有10篇 文章［12-16，17-19，21-22］均提供了HOMA-IR的数据，其I2＝87%，表明各个研究间存在异质性，采用随机效应模型分析。其WMD值为-0．62（95%CI：-0．94～-0．30，P＝0．000 2），P＝0．000 2，故表明二甲双胍能明显降低胰岛素抵抗性，如图6。

图5 二甲双胍对BMI水平的影响

图6 二甲双胍对HOMA-IR水平的影响

2．6 二甲双胍的不良反应及安全性统计 二甲双胍的不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口中有金属味、乏力、疲倦、体质量减轻、头晕、皮疹、乳酸酸中毒等。许莉［19］对二甲双胍的不良反应进行了统计学分析，χ2＝0．443，P＝0．505，差异无统计学意义。由于对二甲双胍所致的不良反应的数据较少，故未进行相关Meta分析。

3 讨 论

大量文献表明，NAFLD与代谢综合征密切相关，已知肥胖、糖尿病，高脂血症和高血压均是NAFLD的危险因素，而这些危险因素的基础病理生理机制是胰岛素抵抗。超过90%的NAFLD患者存在胰岛素抵抗［25］。故改善胰岛素抵抗是治疗NAFLD的重要措施。

本Meta分析结果显示，短期（8周至6个月）、小剂量（0．75～3．00 g／d）的二甲双胍可以改善NAFLD患者的ALT、AST、TC、TG水平，并能够明显改善胰岛素抵抗性。表明二甲双胍对于NAFLD具有一定的治疗作用。但是，对于BMI水平的影响还有待进一步研究。且该Meta分析的局限性在于样本数量仍较小，且没有对肝脏组织学特性（如脂肪变性评分、坏死炎性改变分级、纤维化评分等）进行系统性分析，主要原因在于仅有2篇文章进行了肝脏活检，样本数量较小。尽管有动物实验［26］显示二甲双胍可逆转肝肿大、脂肪变性和降低转氨酶水平，亦有动物实验［27］从基因学角度显示二甲双胍可减轻肝脂肪变，改善肝脏炎症损伤和纤维化程度。从一项临床荟萃分析［28］结果显示，二甲双胍联合饮食控制对NAFLD患者肝脏组织学的改善作用并不优于单纯饮食控制，并不能明显降低肝脏炎症评分和肝脏纤维化评分，标准均差（SMD）分别为-0．08（95%CI：-0．51～0．35，P＝0．71）和-0．32（95%CI：-0．75～0．11，P＝0．14）。故二甲双胍对于NAFLD患者的疗效有待进一步的更大样本量、随机对照、双盲、进行了肝组织活检的临床试验来验证。

［1］中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）［J］．胃肠病学和肝病学杂志，2010，19（6）：483-487．

［2］中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组．非酒精性脂肪性肝病诊疗指南［J］．中华肝脏病杂志，2006，14（3）：161-163．

［3］Fan JG，Saibara T，Chitturi S，et al．What are the risk fac-tors and settings for non-alcoholic fatty liver disease in A-sia-Pacific？［J］．J Gastroenterol Hepatol，2007，22（6）：794-800．

［4］Yu J，Chu ES，Cheung KF，et a1．Lipoprotein lipase activator amelio rates the severity of dietary steatohepatitis［J］．Biochem Biophys Res Commu，2007，356（1）：53-59．

［5］Lu LG，Zeng MD．The role of improving insulin-resistantin the treatment and prevention of nonalcoholic fatty liverdisease［J］．Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi，2003，11（2）：113．

［6］Musi N，Hirshman MF，Nygren J．Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes［J］．Diabetes，2002，51（7）：2074-2081．

［7］Idilman R，Mizrak D，Corapcioglu D，et al．Clinical trial：insulin-sensitizing agents may reduce consequences of insulin resistance in individuals with non-alcoholic steato-hepatitis［J］．Aliment Pharmacol Ther，2008，28（2）：200-208．

［8］Chavez-Tapia NC，Barrientos-Gutierrez T，Tellez-Avila FI，etal．Insulin sensitizers in treatment of nonalcoholic fatty liver disease：systematic review［J］．World J Gastroenterol，2006，12（48）：7826-7831．

［9］Johansen K．Efficacy of metformin in the treatment of NIDDM．Meta-analysis［J］．Diabetes Care，1999，22（1）：33-37．

［10］Pasquali R，Gambineri A，Biscotti D，et al．Effect of long-term treatment with metformin added to hypocaloric dieton body composition，fat distribution，and androgen andinsulin levels in abdominally obese women with and with-out the polycystic ovary syndrome［J］．Clin EndocrinolMetab，2000，85（8）：2767-2774．

［11］Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al．Assessing the qualityof reports of randomized clinical trials：is blinding necessary？［J］．Control Clin Trials，1996，17（1）：1-12．

［12］Nar A，Gedik O．The effect of metformin on leptin inobese patients with type 2 diabetes mellitus and nonalcoholic fatty liver disease［J］．Acta Diabetol，2009，46（2）：113-118．

［13］Uygun A，Kadayifci A，Isik AT，et al．Metformin in thetreatment of patients with non-alcoholicsteatohepatitis［J］．Aliment Pharmacol Ther，2004，19（5）：537-544．

［14］Sofer E，Boaz M，Matas Z，et al．Treatment with insulinsensitizer metformin improves arterial．properties，metabolic parameters，and liver function in patients with non-alcoholic fatty liver disease：a randomized，placebo-con-trolled trial［J］．Metabolism，2011，60（9）：1278-1284．

［15］Garinis GA，Fruci B，Mazza A，et al．Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis：a randomized study［J］．Int J Obes，2010，34（8）：1255-1264．

［16］Haukeland JW，Konopski Z，Eggesb∅HB，et al．Metform-in in patients with non-alcoholic fatty liver disease：a randomized，controlled trial［J］．Scandinavian J Gastroen-terol，2009，44（7）：853-860．

［17］倪利英．二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的疗效观察［J］．中国现代医生，2012，50（2）：50-51．

［18］窦艳玲，赵洪川．二甲双胍联合生活方式干预对非酒精性脂肪肝的治疗作用［J］．中国实用内科杂志，2007，27（7）：523-525．

［19］许莉．二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝的疗效和安全性分析［J］．齐齐哈尔医学院学报，2011，32（4）：523-524．

［20］张清格．二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床研究［J］．肝脏，2007，12（2）：115-116．

［21］颜玲仙，杜瑶，余戎．盐酸二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病的疗效［J］．实用临床医学，2012，13（4）：26-27．

［22］龚梅金，卢卫，唐歆馨．二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病的临床研究［J］．江西医学院学报，2008，48（5）：48-50．

［23］郝泉，刘艳，李明．二甲双胍治疗非酒精性脂肪肝50例分析［J］．药物与临床，2008，46（30）：110-111．

［24］陈霞．二甲双胍联合基础疗法治疗非酒精性脂肪肝32例［J］．中国药业，2012，21（15）：101-102．

［25］Hui JM，Hodge A，Farrell GC，et a1．Beyond insulin re-sistance in NASH：TNF-alpha or adiponectin？［J］．Hep-atology，2004，40（1）：46-54．

［26］Lin HZ，Yang SQ，Chuckaree C，et al．Metformin reversesfatty liver disease in obese，leptin-deficient mice［J］．NatMed，2000，6（9）：998-1003．

［27］方继伟，范建高．二甲双胍对非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏基因表达谱的影响［J］．肝脏，2006，11（4）：256-259．

［28］张智峰，赵钢，朱英，等，二甲双胍治疗成年人非酒精性脂肪性肝病的荟萃分析［J］．世界华人消化杂志，2010，18（16）：1717-1723．