先天性心脏病继发重度肺动脉高压患者的肺活检研究＊

黄景彬，梁 健，赵晓芳，杜 茗，朱耀斌，刘迎龙△

（1.广西中医药大学附属瑞康医院心胸外科，南宁530011；2.北京协和医学院／中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病研究所小儿心脏中心，北京100037）

先天性心脏病继发重度肺动脉高压患者是否可行根治术仍有争议。近年来，内皮受体拮抗剂（如波生坦）及5-磷酸二酯酶抑制剂西地那非的应用，能有效降低重度肺动脉高压先天性心脏病患者肺血管阻力并改善症状［1-2］。阜外医院近来采用根治手术治疗这类患者取得了良好早期和中期效果。而这些患者肺血管病是否可逆仍不清楚。本研究目的是研究这类患者肺血管病的性质。

1 资料与方法

1.1 一般资料 重度肺动脉高压定义为全身麻醉下导心管治疗测量的平均肺动脉压力大于50 mm Hg。患者术前均有心导管治疗（n＝49），术前肺动脉压和肺血管阻力通过传统心导管和Fick方法计算。术后肺动脉压力于手术室手术结束时直接测量得到。纳入本研究患者均为重度肺动脉高压先天性心脏病患者。1996～2008年，通过诊断性治疗选择出49例患者行根治术，心脏术中均取肺组织活检（n＝49，组Ⅰ）。组Ⅰ中，患者平均年龄（36.5±23.8）个月（8～96个月），平均体质量（12.2±4.0）kg（6～20 kg），男29例，女20例，44例 心 功 能NYHA Ⅱ级，5例心功能NYHA Ⅲ级。21 三体综合征患者不纳入本研究。取心肺系统正常尸体肺组织作为组Ⅱ（n＝6，对照组）。组Ⅱ中，平均年龄（20.8±13.5）个月（9～48 个月），平均体质量（11.2±3.8）kg（8～16kg），男4例，女2例。本研究经阜外医院伦理委员会讨论同意，取肺组织活检前均由患者家长签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断性治疗 吸入100%氧气20～30 min，平均肺动脉压下降20%则认为吸氧试验阳性。共进行吸氧试验38例，阳性10例（10／38，26.3%），阴性28例（28／38，73.7%）。所有行根治术的患者术前均进行诊断性治疗（n＝49），其中38例行传统肺动脉高压治疗（地高辛、双氢克尿噻、卡托普利及前列腺素E1），11例行先进肺动脉高压治疗（一氧化氮、西地那非、波生坦）。传统肺动脉高压治疗在简单左向右分流先天性心脏病患者持续16～150 d，其中前列腺素E1 使用6例。先进肺动脉高压治疗在复杂先天性心脏病患者持续5～21 d。简单左向右分流先天性心脏病患者经皮血氧饱和度上升到93%或以上则认为诊断性治疗有效，可行根治术。复杂先天性心脏病因紫绀难以判断，本研究中经诊断性治疗后经皮血氧饱和度至少上升5%（11.1%±6.2%）则认为诊断性治疗有效，可行根治术。

1.2.2 肺活检 组Ⅰ于心脏术中于右肺中叶取肺组织活检，组Ⅱ（对照组）取心肺正常尸体肺组织，经甲醛固定，5μm厚度切片，进行H-E染色及弹力纤维染色，每例均行H-E分级。肺组织切片在显微-电脑系统（Leica QWin 图像处理分析系统）下观察，行定量分析，计算肺小动脉中膜面积百分比（%MS）、中膜厚度百分比（%MT）及肺小动脉密度（每平方厘米肺小动脉数，APSC）。%MT＝（外弹力层腔直径-内弹力层腔直径）／外弹力层腔直径×100%；%MS＝（外弹力层腔面积-内弹力层腔面积）／外弹力层腔面积×100%；APSC＝（切片的肺小动脉数／切片面积）×100。肺组织活检不用来指导是否行根治术，所有对诊断性治疗有效的患者均行根治术。

1.2.3 随访 所有出院患者均随访至本研究终点日期（2009年9月），在本院门诊随访，行胸片、超声心动图和心电图检查。

1.3 统计学处理 统计学分析用SPSS13.0 软件包完成，计量资料用±s表示，连续性变量分析用t 检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 诊断性治疗结果 接受诊断性治疗患者的经皮血氧饱和度由诊断性治疗前的（87.5±8.2）%升高到诊断性治疗后的（95.8±5.6）%（P＜0.01）。

2.2 手术结果 无手术死亡病例，平均肺动脉压由术前的（69.4±11.6）mm Hg 降至术后的（30.8±11.0）mm Hg（P＜0.01），肺血管阻力由术前（1640.8±712.2）dyn ·s ·cm-5 降至术后（736.1±290.4）dyn ·s ·cm-5（P＜0.01）。49例患者中20例平均肺动脉压术后降至正常。术后肺动脉高压发生率59.2%（29／49），轻度肺动脉高压（平均肺动脉压25～30 mm Hg）14.3%（7／49），中度肺动脉高压（平均肺动脉压30～50 mm Hg）36.7%（18／49），重度肺动脉高压（平均肺动脉压大于50 mm Hg）8.2%（4／49）。所有患者均给予肺动脉高压药物治疗，77.6%（38／49）为传统肺动脉高压治疗（地高辛、双氢克尿噻、卡托普利及前列腺素E1），22.4%（38／49）为先进肺动脉高压治疗（一氧化氮、西地那非、波生坦），所有患者均康复出院。

2.3 随访结果 平均随访（117.6±56.6）个月。98%（48／49）的患者心功能NYHA Ⅰ级。1例心功能NYHA Ⅱ级，给予西地那非口服。

2.4 肺组织活检结果49例伴有重度肺动脉高压患者中，38例（77.6%）H-E Ⅰ级，5例（10.2%）H-E Ⅱ级，4例（8.2%）HE Ⅲ级，2例（4.0%）H-E Ⅳ级 伴 丛样 病 变。通 过诊 断 性 治 疗选择患者肺血管病仍可逆。伴重度肺动脉高压患者肺小动脉%MS、%MT和APSC 均比对照组升高（P＜0.01），见表1、图1。随访结果表明H-E Ⅳ级伴丛样病变患者肺血管病仍可逆，心功能均为Ⅰ级。2例H-E Ⅳ级伴丛样病变，随着肺动脉高压逆转，术后平均肺动脉压下降，主肺动脉直径减小，经皮血氧饱和度正常，体质量和身高增长。

表1 病理结果

图1 肺血管病病理切片

3 讨 论

通常认为，先天性心脏病继发重度肺动脉高压能否根治取决于肺血管状态。大于2 岁大室间隔缺损和大于6 个月伴大室间隔缺损完全性大动脉转位或右室双出口可导致肺血管不可逆性病变。这类大龄患者被认为有梗阻性不可逆肺血管病，使围术期风险增高，受益于手术的可能性小，而术后右心室衰竭的可能性大。如果肺血管病不可逆，闭合心内交通将导致这类患者预后恶化。因此，肺动脉高压评价对根治术指征很关键［3-4］。

近年来，先进肺动脉高压治疗，包括内皮受体拮抗剂（如波生坦）及5-磷酸二酯酶抑制剂西地那非的应用，能有效降低先天性心脏病继发重度肺动脉高压患者肺血管阻力，并改善症状。

本研究采用诊断性治疗-根治手术策略筛选能受益于根治术的合适患者。伴重度肺动脉高压的大龄患者，行诊断性治疗大约1～2 个月，强心利尿，必要时用氧气和10～20 ppm一氧化氮吸入，口服西地那非或波生坦。改善者行根治术，不改善者则是手术禁忌证。作者发现，那些先前认为肺血管病不可逆不能手术的大龄患者肺血管病通常仍可逆，仍可根治。本研究49例患者中肺组织病理H-E分级为Ⅰ～Ⅲ级共47例，按照H-E 分级法这47例是可逆的。这些患者肺动脉压术后通常都下降，肺血管病仍可逆转。本组术前诊断性药物治疗，目的是选择出那些对肺动脉高压药物反应好的患者，这些药物反应好的患者是可以手术根治的。术中取肺组织活检进行肺组织病理分级，如果H-E分级为Ⅰ～Ⅲ级，则肺病理改变仍是可逆的，和诊断性治疗的结果是一致的，仍可以手术根治。

本研 究49例患者中，38例（77.6%）H-E Ⅰ级，5例（10.2%）H-E Ⅱ级，4例（8.2%）H-E Ⅲ级，仅2例（4%）H-EⅣ级伴丛样病变。术后平均肺动脉压和肺血管阻力均明显下降（P＜0.01），无手术死亡病例。随访显示中期结果优良。平均随访（117.6±56.6）个月。98%（48／49）的患者心功能NYHA Ⅰ级，平均肺动脉压正常。1例心功能NYHA Ⅱ级，口服西地那非，2例丛样病变患者肺动脉高压仍可逆，术后平均肺动脉压下降，主肺动脉直径缩小，经皮血氧饱和度正常，体质量和身高增长。丛样病变通常是肺动脉高压严重及不可逆的征象。2例丛样病变患者肺动脉高压逆转的原因可能是：（1）丛样病变也许不能代表整个肺血管的状态；（2）内皮素受体拮抗剂有助于肺动脉高压逆转，有资料表明内皮素受体拮抗剂具有抗增生，逆转肺血管重构的作用；（3）丛样病变通常很少见，它的血流动力学意义也许被高估；（4）肺血管床发育有助于肺动脉高压逆转［5-6］。

本研究表明，随着当代先进肺动脉高压治疗的进步，重度肺动脉高压先天性心脏病患者能安全有效地进行手术治疗。以下因素使这类患者能手术：（1）肺血管病在结构上可逆；（2）先进肺动脉高压治疗能有效降低重度肺动脉高压患者肺血管阻力；（3）西地那非和波生坦可长期口服；（4）心外科的发展有助于提高重度肺动脉高压患者手术安全性和有效性。术前肺动脉压增高大龄患者是术后肺动脉高压的高危人群。术后肺动脉高压是决定心脏手术患者术后病死率和并发症的主要因素。肺动脉高压危象特点是肺血管阻力急剧升高，导致急性右心室衰竭，心输出量急剧降低。近年来先进肺动脉高压治疗越来越多在术前预防性和术后治疗性应用，减少了术后肺动脉高压风险。长期口服西地那非和波生坦可治疗术后残留肺动脉高压。先进肺动脉高压治疗加上心脏外科进步，有效降低肺血管阻力，减少围术期风险，扩大了根治术指征［7-8］。

通过诊断性治疗选择重度肺动脉高压先天性心脏病患者肺血管病变通常可逆，仍可行根治术。此类患者远期疗效仍需更多病例更长时间随访证实。重度肺动脉高压先天性心脏病患者的肺血管病变通常是可逆的，但结论尚缺乏直接的病理结果支持。

［1］ Diller GP，Gatzoulis MA.Pulmonary vascular disease in adults with congenital heart disease［J］.Circulation，2007，115（8）：1039-1050.

［2］ Ikonomidis JS，Hilton EJ，Payne K，et al.Selective endothelin-A receptor inhibition after cardiac surgery：a safety and feasibility study［J］.Ann Thorac Surg，2007，83（6）：2153-2161.

［3］ Beghetti M，Gali è N.Eisenmenger syndrome a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53（9）：733-740.

［4］ Klepetko W，Mayer E，Sandoval J，et al.Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，2004，43（12）：73-80.

［5］ Kurzyna M，Dabrowski M，Bielecki D，et al.Atrial septostomy in treatment of end-stage right heart failure in patients with pulmonary hypertension［J］.Chest，2007，131（4）：977-983.

［6］ Humbert M，Sitbon O，Simonneau G.Treatment of pulmonary arterial hypertension［J］.N Engl J Med，2004，351（1）：1425-1436.

［7］ Garg N，Sharma MK，Sinha N.Role of oral sildenafil in severe pulmonary arterial hypertension：clinical efficacy and dose response relationship［J］.Int J Cardiol，2007，120（3）：306-313.

［8］ Ali O，Wharton J，Gibbs JS，et al.Emerging therapies for pulmonary arterial hypertension［J］.Expert Opin Investig Drugs，2007，16（3）：803-818.