高原缺氧环境对胎儿生长的影响

李传红，朱俊宇，罗勇军，刘运胜

高原缺氧环境对胎儿生长的影响

李传红，朱俊宇，罗勇军，刘运胜

高原环境的主要特点包括：缺氧，风大，紫外线强，气候干燥等。慢性缺氧使胎儿生长速度减慢，并与妊娠期子宫动脉的血流呈负相关。与高原移居者相比，高原世居者胎儿生长和子宫动脉血流不受海拔高度的影响，其原因包括：高原世居者胎盘保护胎儿绒毛的机械因素；高原世居者建立了良好的储备能力，防止缺血/再灌注损伤；高原世居者动静脉血氧含量差异缩小，增加胎盘氧的供应等。本研究将近年来高原缺氧环境对移居者胎儿生长影响的相关文章综述如下。

高原；缺氧；胎儿；生长；影响

高原环境的主要特点包括缺氧、风大、紫外线强、气候干燥等，大量研究表明，海拔每增加1000 m，胎儿出生体重平均下降102 g。与低海拔相比，高海拔地区胎儿体重小于相应胎龄平原胎儿体重的1/3[1-2]。影响高原地区胎儿生长的因素包括：产妇的生理状态(即母体氧气的供应量和运送到子宫胎盘循环的营养等)和胎盘因素等。随着高原地区经济建设的发展，大量人员从平原到达高原，因此，深入研究高原缺氧环境对胎儿生长的影响，对临床和公共健康有重要的意义，可以有效提高高原新生儿的出生质量，降低出生缺陷率。笔者将近年来该领域的研究进展综述如下。

1 高原缺氧对胎儿生长的影响

人们很早就认识到高原缺氧环境会对人类或其他哺乳动物的生殖造成一定的影响，采用“早产儿”一词来描述任何体重低于2500 g或小于妊娠期以内的婴儿。这种低体重婴儿容易死亡，但是仅仅用妊娠时间、出生体重不能完全解释体重降低的原因。这种低体重婴儿不能完全通过种族、孕妇体重、孕期体重增加、产前咨询、产前检查、产妇营养(24 h饮食回顾)、分娩方式、或饮用水中的微量元素含量变化来解释[3-4]。

2 高原缺氧对胚胎发育的影响

慢性缺氧对胚胎发育影响的研究已经明确：生理性缺氧对细胞分化和器官发育起到了决定性的作用。胚胎植入后不久，滋养层细胞(即形成外胚层囊泡的上皮细胞)迁移到产妇子宫组织和螺旋动脉周围，这种变化可使闭塞的血管和胎盘组织免受直接的氧化损伤。怀孕12 w后，滋养层细胞开始启动绒毛内的血液循环，但此时的胚胎已经分化完整了，由此导致了胎盘氧气紧张程度增加了3倍，同时抗氧化酶的合成也增加了，这样在氧气进一步紧张时可以保护胎盘[5]。虽然缺氧对正常胚胎发育起着重要的作用，但几项研究表明，叠加的慢性缺氧对高原居民的影响是有害的。例如在Colorado等海拔较高地区，由于缺氧影响胚胎发育，导致新生儿出生缺陷的发生率增加。与低海拔地区相比，高海拔地区的先兆子痫(PE)发病率有所增加[4,6]，原因是慢性缺氧导致胎盘中滋养层血管的重构减少[7]。围产期的缺氧也影响了化学感受器通路，降低了对缺氧的敏感性[8-9]。动物实验表明，母鼠在妊娠期最后1 d氧浓度控制为10%，则幼鼠在出生后1～2 h 出现肺容积增加延迟、远端球囊扩张，影响气体交换，气体交换面积减少，并在出生后7～30 d加速肺泡壁变薄[10]。

3 高原缺氧影响胎儿生长的产妇因素

高原缺氧影响胎儿生长的产妇因素包括：(1)妊娠期通气和子宫血液循环的影响，因为这可以影响子宫胎盘循环的氧气量和其他营养物质运输；(2)遗传因素，一些遗传因子可以增加缺氧引起胎儿生长受限的易感性。

3.1 通气和动脉氧含量 妊娠期产妇的通气量至少增加了25%，主要是由于较高基础代谢率的影响以及孕酮和雌激素代谢增加了缺氧的敏感性。在低海拔地区，通气量的增加对SaO2影响很小，而在高海拔地区，孕妇的SaO2明显增加。同时，怀孕期间血红蛋白浓度下降，原因是血浆容量增加了40%，而红细胞数量没有相应地增加。结合通气量与SaO2的关系,所以妊娠期间动脉氧含量(CaO2)接近平原值。在高海拔地区孕妇提高通气量，维持怀孕期间CaO2，关系到婴儿的出生体重[11-12]。然而，在同一高度，相比欧洲人和汉族人等平原人群，安第斯或藏族人不具有较高的SaO2或CaO2水平[12]。

3.2 子宫动脉血流 怀孕后循环系统很快发生变化，表现为血管阻力降低，心输出量增加25%以上。子宫和胎盘血管阻力下降更大，使血液优先流向子宫和胎盘的血管床，从而血流速度从未孕时的20～50 ml/min增加到妊娠时的450～800 ml/min，在双胞胎时甚至达到了1 L/min。80%以上的子宫出血发生在两条子宫动脉，其余的来自卵巢动脉分支，这些分支与子宫动脉吻合形成子宫两侧的双重血供。妊娠前20 w，子宫动脉血流增加主要是由于血管直径扩大；而妊娠晚期主要是由于较快的血流速率。高原缺氧降低了妊娠相关的子宫动脉血流[13]，抑制DNA合成，进一步抑制小血管生成[14]。在培养子宫动脉血管平滑肌细胞时，慢性缺氧导致血清刺激增殖反应减小，降低去分化增殖的能力[14]。

3.3 遗传因素 通过回顾性研究发现，在欧洲高海拔地区新生儿严重生长迟缓发病率是安第斯人的5倍，采用产妇妊娠高血压并发症、经产数、孕期体重增加、短期内体重变化、周期性发病和产前探视等不能完全解释，提示遗传因素可能起着重要的作用。全基因组扫描结果已经证实，与低海拔的美国土著人、东亚、欧洲和西非人相比，在安第斯人群中，HIF相关基因的DNA发生变化[15]。例如Egln1，参与降解HIF；iNOS(诱导型一氧化氮合酶)，可以诱导合成NO合酶；Prkaa1，在调节蛋白质合成中起着关键作用，它们的遗传变异均与胎儿宫内生长受限密切相关。

4 高原缺氧影响胎儿生长的胎盘因素

4.1 胎盘形态 在低海拔出生的低体重婴儿，常有胎盘尺寸减小、血管异常(包括血管分支少、绒毛毛细血管壁加厚)等[16]，这些变化可以增加胎儿血管阻力。与此相反，在高海拔出生的低体重婴儿，彩超通常不能观察到胎儿血管阻力的变化[17]。与欧洲混血胎盘相比，安第斯孕妇胎盘有更多的滋养层、绒毛间质和更长更薄毛细血管[18]。提示高原地区的胎盘可以防止妊娠期胎儿出现生长迟缓等现象，可以一定程度降低高原缺氧环境对胎儿生长的影响。

4.2 胎盘的功能属性 胎盘的功能属性是作为胎儿和母亲之间的一个免疫屏障。

4.2.1 免疫屏障作用 识别胎儿源性抗原之后，产妇的免疫系统启动一系列的保护机制作为反应。在Colorado研究发现，在海拔3100 m时，IL-6和IL-10的水平比海拔1600 m地区的要高。为了进一步确定不同炎症反应对胎儿生长的影响，Davila比较了不同海拔时，玻利维亚和安第斯妇女在孕期的促炎反应和抗炎反应介质，发现高海拔降低了安第斯妇女怀孕期间的促炎介质IL-1β水平，说明安第斯人的炎症反应相对较少。

4.2.2 胎盘交换 胎盘的主要交换屏障是产妇血管与胎儿血管之间的两层细胞膜，即合体细胞滋养层和胎儿毛细血管内皮。合体细胞滋养层组成的绒毛膜，使母体血液和胎儿循环的基底膜相联系[19]。根据菲克定律，净扩散率依赖于：(1)每个胎盘可供扩散的组织表面积；(2)发生扩散的路径长度或膜的厚度；(3)物质的扩散系数，这与气体分子量的平方根呈负相关；(4)影响液体中的气体扩散的产妇-胎儿压力梯度。在低海拔地区，生长受限胎儿胎盘的尺寸普遍较小，血管受损使表面积减少和路径长度增加，从而影响胎盘交换。然而，在高海拔地区，胎盘膜变薄、胎儿毛细血管分支变多，有利于扩散。

4.2.3 运载体的作用 微绒毛膜的生长速度是产妇和胎儿葡萄糖、氨基酸和离子等物质交换的限速步骤，因为运载体需要移动这些不易扩散的物质。减少胎盘氨基酸转运蛋白的活性和胎儿血浆氨基酸浓度，在低海拔的胎儿生长受限中发挥着重要作用[20]。在海拔3100 m的Colorado地区以及海拔3600 m的玻利维亚地区，可以发现基底膜上的GLUT 1减少[21]。Zamudio等[22]发现，在高海拔时，产妇静脉血中葡萄糖浓度要低，原因可能为胎盘葡萄糖消耗增加。

慢性缺氧可以影响高原移居孕产妇妊娠和胎儿生长[23-26]。而高原世居孕妇子宫动脉血流较高，可保护胎儿生长。基因组学和表观遗传学研究为深入研究高原缺氧环境对胎儿生长的影响开辟了新的途径，有助于理解孕产妇血管调节反应的生理机制，和影响妊娠期疾病易感性的相关基因。

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国家自然基金资助课题(41101093)

400038 重庆，第三军医大学学员旅9队(李传红，朱俊宇)；第三军医大学高原军事医学系军事医学地理学教研室、高原医学教育部重点实验室(李传红，朱俊宇，罗勇军，刘运胜)

刘运胜，电话：023-68752327；E-mail:466692386@qq.com

R 594.3

A

1004-0188(2014)04-0435-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2014.04.035

2013-09-09)