先天性心脏病相关肺动脉高压的诊断与处理

陈义强 综述 吴炳祥 审校

(哈尔滨医科大学附属第二医院心内科，黑龙江哈尔滨150086)

肺动脉高压是先天性心脏病(先心脏)患者常见的并发症，据报道有5% ～10%的先心病患者会伴发不同程度的肺动脉高压，严重影响患者预后[1]。因此，先心病相关肺动脉高压(CHD－PAH)已日益受到人们的关注，对其进行规范化的诊断与处理逐渐成为临床医生亟待解决的问题。

1 CHD－PAH 的概述

CHD－PAH被定义为，在海平面状态下，静息时右心导管测定肺动脉平均压(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，肺毛细血管锲压(PCWP)≤15 mm Hg，且肺循环阻力(PVR)＞3 WOOD单位[2]。在2008年的 Dana Poin 会议，CHD－PAH 被划分到第一大类肺动脉高压中相关因素所致肺动脉高压组，这也进一步明确了先心病与肺动脉高压的关系。会议还同时修改了CHD－PAH的临床分类:(1)艾森曼格综合征，即大缺损所致的体肺分流，使PVR明显增加，进而导致双向分流或逆向分流，可出现发绀、红细胞增多症及多器官损害。(2)体肺分流相关性肺动脉高压，即中－大缺损导致PVR轻至中度增加，体肺分流仍可出现，休息时无发绀。(3)肺动脉高压合并小缺损:合并小缺损者，临床表现似特发性肺动脉高压(小缺损:超声检查示室间隔缺损直径＜1 cm，房间隔缺损直径＜2 cm)。(4)心脏修补术后的肺动脉高压:心脏畸形修补术后仍持续存在肺动脉高压，术后明显好转，但数月甚至数年后再次加重，且没有明显术后残余瘘。先心病患者由于心脏缺损，心内分流，长期血流和压力的变化引起血管内皮受损，随着病变的进展产生一系列血流动力学改变，甚至肺血管重塑;故CHD－PAH患者的血流动力学分期对评估患者病情和手术可行性也至关重要。CHD－PAH血流动力学可分为三期:(1)左向右分流期，肺循环血量/体循环血量(Qp/Qs)比值≥1.5，压力和阻力可正常或升高，但肺总阻力多＜10 WOOD单位，可采用手术或者介入治疗;(2)双向分流期，Qp/Qs在 1.0 ～1.5，肺动脉压力和阻力均明显升高，肺总阻力＞10 WOOD单位，能否手术干预尚存争议;(3)右向左分流期，Qp/Qs＜1.0，肺总阻力显著升高，肺血管表现为不可逆病变，为手术禁忌证，降低肺动脉压力的药物能否延缓此部分患者的寿命甚至逆转肺血管病变，目前尚无明确证据[3]。

2 CHD－PAH 的诊断

CHD－PAH患者的临床表现多样，且与患者年龄、心脏缺损类型、分流方向和程度、矫治情况都密切相关。提示CHD－PAH的临床表现主要有呼吸困难、胸痛、乏力和晕厥等。随着病情进展，分流方向逆转发生艾森曼格综合征时患者还会出现发绀、杵状指等表现;由于严重缺氧，红细胞代偿性增多，部分患者可能出现高黏滞血症的相关征象;铁缺乏在艾森曼格综合征患者中也很普遍，且很可能是多因素的，这会使患者红细胞携氧能力下降，进一步加重缺氧，故应尽量避免。对CHD－PAH患者进行体格检查时会出现P2亢进、心脏杂音等;但当患者进展到艾森曼格综合征时，原来由于左向右分流引起的心脏杂音会减弱甚至消失[4]。以上的临床表现并无特异性，故临床上往往需要相关辅助检查进一步明确。

心电图、胸片尤其是心脏彩超等基础检查有助于识别CHD－PAH患者，根据相关征象初步判断病情;为了进一步评估患者，临床上可借助心脏核磁共振、高分辨率CT、肺功能及肺通气灌注扫描等手段辅助评估;另外，还可利用运动试验评估患者运动耐量，右心导管评价患者血流动力学情况;且血流动力学参数在CHD－PAH患者手术可行性评估中也发挥重要作用[5]。

3 CHD－PAH 的处理

目前，CHD－PAH患者的治疗主要涉及两大方向。对于没有发展为肺动脉高压的先心病患者应积极进行心脏矫治手术，以预防肺动脉高压的发生;对于已发展为肺动脉高压的先心病患者应准确评估Qp/Qs比值和肺血管阻力等手术可行性指标，对于有手术指征的患者积极矫治，而出现双向分流或逆向分流的患者结合靶向药物等手段综合治疗[6]。

3.1 一般治疗

CHD－PAH患者治疗的起始阶段就是要充分评估患者病情，明确心脏缺损及其分流情况。据相关指南推荐，CHD－PAH患者应避免到高纬度地区旅行，避免妊娠，尽管适量运动可使患者获益但应避免剧烈运动;对于严重缺氧的患者还可给予吸氧、抗凝等对症支持治疗[7－9]。

3.2 封堵治疗

3.2.1 术前评估

封堵适应证的筛选在封堵治疗中具有重要价值，只有正确评估适宜封堵治疗的CHD－PAH患者才能使其最大获益。但目前尚缺乏封堵评估的统一标准。术前评估主要包括三方面内容:血流动力学评估，了解肺血管的一般情况;肺血管造影，评估外周肺血管的灌注情况;肺活检，了解肺动脉的组织学特征。Lopes等[10]曾给出建议，对于肺血管阻力指数(PVRI)＜6 WOOD/m2且伴有体/肺循环阻力比(SVR/PVR)＜0.3者适宜手术治疗;PVRI在 6～9 WOOD/m2且SVR/PVR在0.3～0.5者需进行急性肺血管扩张试验，满足PVRI下降 ＞1/5、SVR/PVR 下降 ＞1/5、肺血管阻力终值＜6 WOOD/m2、SVR/PVR＜0.3的患者可进行手术治疗，反之不宜手术;对于较难确定手术可行性的患者可行急性球囊扩张试验以提供更多信息，如出现心排血量下降或右室充盈压增加者则不宜进行手术。肺组织活检尽管是评价病变可逆性的金标准，但由于其有创性，患者难以接受，故临床应用价值有限。

3.2.2 靶向药物治疗后的封堵治疗

近年来，由于CHD－PAH靶向药物治疗的进展，使得原来因肺血管阻力过高而不能封堵的患者治疗窗放宽。但关于靶向药物治疗后是否应进行封堵治疗以及如何平衡靶向药物与封堵治疗间的关系还存有争议。部分学者认为靶向药物治疗后，患者肺阻力下降，一过性好转，但由于缺损未关闭，随着分流血流引起的切应力会进一步损害肺血管，故建议靶向药物治疗后应积极封堵以长期受益;且心脏缺损封堵可矫正分流，降低脑血管事件发生率，预防发绀，提高运动耐量，减少血栓事件和器官衰竭等由于分流带来的不良后果，并同时保护了肺循环。

而其他一些学者则认为，对于艾森曼格综合征的患者靶向药物治疗后如将缺损封堵，则有将艾森曼格综合征的病理生理状态转变为特发性肺动脉高压的可能，使患者预后恶化;同时也使患者围手术期风险增加;并且由于相关手术经验有限，尚缺乏长期获益的证据，故不建议靶向药物治疗后封堵心脏缺损。当前观点认为，对于出现双向分流或逆向分流的CHDPAH患者，应先给予足够时间的靶向药物治疗，充分评估患者症状、血流动力学和长期疗效等指标，综合评估后再决定是否进行封堵治疗[11]。

综上，部分国外学者推荐对于上述患者应先进行部分封堵，之后给予足够时间的靶向药物治疗，当患者肺血管阻力下降后，再择期行完全封堵或进行肺动脉带等外科处理手段，使患者更好获益。

3.3 靶向药物治疗

CHD－PAH患者靶向药物治疗注意通过经典的三条途径发挥作用，即前列环素途径、内皮素途径、一氧化氮途径，这也成为CHD－PAH患者靶向治疗的靶点。BREATHE－5研究是第一个阐明靶向药物治疗可使CHD－PAH患者获益的随机对照研究[12]。随后 Vis等[13]对入组的64位CHD－PAH患者进行了4年的随访，充分肯定了内皮素受体拮抗剂波生坦在改善血流动力学、6分钟步行距离等指标的长期疗效;而其他内皮素受体拮抗剂应用于CHD－PAH患者还缺乏相关证据。伊洛前列环素的疗效还有待进一步评估。Zeng等[14]入组了55位 CHD－PAH 患者，观察西地那非疗效12周，并进行了房间隔缺损、室间隔缺损和动脉导管未闭的亚组分析，结果表明西地那非可显著改善6分钟步行距离，不同程度地改善血流动力学指标，但其远期疗效仍有待于进一步探索。Rho激酶抑制剂法舒地尔可降低肺动脉压力，成为有潜力的治疗药物。Iversen等[15]对波生坦和西地那非联合药物治疗进行研究，表明联合治疗可改善患者6分钟步行距离，增加动脉血氧饱和度。但联合药物治疗证据仍不充分，需进一步研究。

3.4 其他治疗

肺或心肺联合移植已成为终末期CHD－PAH患者理想的治疗方案，但由于排斥反应、供体紧缺、手术风险大以及费用高昂等原因都限制了其临床应用[16]。基因治疗成为CHD－PAH患者有潜力的治疗方法，但研究有限，技术不成熟仍有待探索。对于CHD－PAH患者，我们还应关注其社会心理治疗，教育患者及家属正确对待疾病，培训专业化护理团队等都应考虑在CHD－PAH 患者的处理过程中[17]。

综上所述，CHD－PAH已成为严重威胁患者预后，影响患者生活质量的疾病。在对其的诊治过程中，我们应强调CHD－PAH患者早期发现，早期诊断，早期矫治，加强术后随访，改善预后;关注血流动力学评估在CHD－PAH患者诊疗方案选择中的价值;平衡靶向药物治疗与封堵治疗间的关系，权衡利弊，综合评估;重视社会心理因素，综合诊治CHD－PAH患者，使患者更好地回归社会。

[1]Oechslin EN，Harrison DA，Conelly MS，et al.Mode of death in adults with congenital heart disease[J].Am J Cardiol，2000，86(10):1111－1116.

[2]Galie N，Torbicki A，Barst R，et al.Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension.The task force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European Society of Cardiology[J].Eur Heart J，2004，25(24):2243－2278.

[3]Galie N，Hoeper MM，Humbert M，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension:the task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology(ESC)and the European Respiratory Society(ERS)，endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation(ISHLT)[J].Eur Heart J，2009，30(20):2493－2537.

[4]Moons P，Canobbio MM，Budts W.Eisenmenger syndrome:a clinical review[J].Eur J Cardiovasc Nurs，2009，8(4):237－245.

[5]Gatzoulis MA，Alonso－Gonzalez R，Beghetti M.Pulmonary arterial hypertension in paediatric and adult patients with congenital heart disease[J].Eur Respir Rev，2009，18(113):154－161.

[6]Cordina RL，Celermajer DS.Therapeutic approaches in adults with congenital heart disease－associated pulmonary arterial hypertension[J].Eur Respir Rev，2010，19(118):300－307.

[7]Beghetti M，Galie N.Eisenmenger syndrome a clinical perspective in a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension[J].J Am Coll Cardiol，2009，53(9):733－740.

[8]Baumgartner H，Bonhoeffer P，de Groot MM，et al.ESC guidelines for the management of grown－up congenital heart disease(new version 2010)[J].Eur Heart J，2010，31(23):2915－2957.

[9]Drenthen W，Pieper PG，Roos－Hesselink JW，et al.Outcome of pregnancy in women with congenital heart disease:a literature review[J].J Am Coll Cardiol，2007，49(24):2303－2311.

[10]Lopes AA，O’Leary PW.Measurement，interpretation and use of haemodynamic parameters in pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease[J].Cardiol Young，2009，19(5):431－435.

[11]Dimopoulos K，Peset A，Gatzoulis MA.Evaluating operability in adults with congenital heart disease and the role of pretreatment with targeted pulmonary arterial hypertension therapy[J].Int J Cardiol，2008，129(2):163－171.

[12]Galie N，Beghetti M，Gatzoulis MA，et al.Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome:a multicenter，double－blind，randomized，placebo－controlled study[J].Circulation，2006，114(1):48－54.

[13]Vis JC，Buffel MG，Bulder P，et al.Prolonged beneficial effect of bosentan treatment and 4－year survival rates in adult patients with pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease[J].Int J Cardiol，2013，164(1):64－69.

[14]Zeng WJ，Lu XL，Xiong CM，et al.The efficacy and safety of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension associated with the different types of congenital heart disease[J].Clin Cardiol，2011，34(8):513－518.

[15]Iversen K，Jensen AS，Jensen TV，et al.Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome:a randomized，placebo－controlled，double－blinded trial[J].Eur Heart J，2010，31(9):1124－1131.

[16]Aeba R，Griffith BP，Hardestr RL，et al.Isolated lung transplantation for patients with Eisenmenger’s syndrome[J].Circulation，1993，88(5 pt 2):Ⅱ452－455.

[17]Harries C，Armstrong I.A review of the management of pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease[J].Eur J Cardiovasc Nurs，2012，11(2):239－247.