中性粒细胞和淋巴细胞比率与心血管疾病的关系

李文华 综述 潘薇 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江哈尔滨150001)

多项研究显示炎症在心血管疾病发挥重要作用[1－3]。在所有的炎症标志物中，C 反应蛋白(CRP)已被广泛研究，目前仍为研究的焦点[3－4]。在过去的20年里，白细胞作为一项简单有效及价廉的检测方法倍受关注。高水平的白细胞计数不仅是心血管疾病的独立风险因素，甚至可以预测心血管疾病的预后[1，5]。最近研究提出在心血管疾病的风险评估中，白细胞是一项潜在的生物学标志物[6]。

目前研究关注于不同的白细胞亚型，与总的白细胞计数相比，特定的亚型(中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞)在心血管疾病的风险评估中有更强的预测价值。在急慢性心血管疾病中，中性粒细胞可作为独立的预后因素，有研究试图解释这种相关性的机制[5]。单核细胞计数升高也可增加心血管疾病风险。最近，中性粒细胞和淋巴细胞比率越来越受到关注，它比白细胞计数或中性粒细胞计数有更大的预测价值，并逐渐成为心血管疾病的独立的预测指标[7－8]。

1 中性粒细胞和淋巴细胞比率对心血管系统的影响及机制

1.1 白细胞对心血管系统的影响及机制

目前研究证实动脉粥样硬化不仅仅是简单的脂质沉积过程，炎症反应参与了动脉粥样斑块的起始、进展及破裂全过程。大量研究显示，急性心肌梗死患者中有超过75%的患者其冠状动脉狭窄程度＜50%，动脉粥样斑块不稳定，发生破裂、血管痉挛和随之发生的血小板黏附、聚集及继发性血栓形成是急性心肌梗死发生的主要病理生理机制。炎症和感染能够导致及加重血管损伤和动脉粥样硬化的形成，炎症本身亦可促使粥样斑块破裂及随后的血小板聚集、血栓形成。

白细胞具有变形和吞噬能力，在抵抗疾病和保护机体方面发挥重要作用。急性心肌梗死后白细胞大量浸润在缺血区，变形力减弱，通过毛细血管速度减慢，更易阻塞缺血区毛细血管，加重心肌微循环障碍;并且梗死灶内的白细胞激活后产生多种递质和氧自由基作用于微循环，导致微血管无复流，心肌细胞功能障碍等，加重缺血性心肌损伤[9]。

1.2 中性粒细胞对心血管系统的影响及机制

中性粒细胞占白细胞的70%，是外周血循环和免疫系统中含量最丰富的粒细胞。正常中性粒细胞的范围各实验室有区别，但中性粒细胞的计数在(2.5～7.5)×109/L属于正常范围。非活化的中性粒细胞在外周血中的平均半衰期为4～10 h。镜下观察发现无复流区的微血管腔内有大量的中性粒细胞聚集，毛细血管内有明显的红细胞淤滞。中性粒细胞对冠状动脉微循环的影响机制可概括为以下几点:(1)急性心肌梗死后大量的中性粒细胞和血小板进入冠状动脉微循环，黏附于内皮表面或移行到周围组织里，释放氧自由基，蛋白水解酶和促炎介质，直接损伤组织和内皮;(2)由于中性粒细胞聚集可堵塞血管腔，引起红细胞淤滞，使血流受阻;(3)中性粒细胞还可引起血小板聚集，机械性堵塞毛细血管血流;(4)内皮细胞、中性粒细胞和血小板释放的缩血管物质导致了远端微血管的严重痉挛，可加重微血管的管腔狭窄，甚至引起管腔闭塞，使血流受阻，相应心肌发生坏死。

1.3 中性粒细胞和淋巴细胞比率相比于其他炎症因子对心血管系统的预测优势

目前关于中性粒细胞和淋巴细胞比率的研究的应用范围极其广泛，包括早期癌症的预测、化疗药物的敏感性、血管外科手术病人的危险分层、区分非酒精性脂肪肝病人、阿尔茨海默病等。更早的报道甚至提出其可以作为阑尾炎的诊断标志物[10－13]。中性粒细胞和淋巴细胞比率是中性粒细胞数目绝对值与淋巴细胞数目绝对值的比值，所以仅需要检测患者的血白细胞就可以测得。由此可见中性粒细胞和淋巴细胞比率的大小是由炎症导致的中性粒细胞数和机体“保护机制”产生的淋巴细胞数目相对值决定的。因此较高的中性粒细胞和淋巴细胞比率代表机体炎症反应亢进。显而易见，此数值对由亚急性炎症导致的心血管疾病或动脉粥样硬化有重要的参考价值。钙超载是导致心肌细胞坏死的重要机制之一，而升高的中性粒细胞和淋巴细胞比率与高血钙有一定相关性且可能互为因果。

2 中性粒细胞和淋巴细胞比率与心血管疾病患者预后关系的研究现状

2.2 中性粒细胞和淋巴细胞比率在稳定型冠心病患者中的作用

中性粒细胞和淋巴细胞比率升高与冠心病的危险因素有相互作用，可独立地预测稳定型冠心病的发生、进展及死亡[7－8，10－12]。Horne 等[7]首次提出中性粒细胞和淋巴细胞比率在稳定型冠心病中的显著作用。在这项前瞻性观察性研究中，超过3 000位未合并急性心肌梗死的患者行冠状动脉造影检查，且随访超过6年。用Cox回归评估白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞计数对死亡或心肌梗死的预测能力。总的白细胞计数被证实是冠心病患者或高危患者发生死亡或心肌梗死的独立的预测因子，但是高的中性粒细胞计数或低的淋巴细胞计数有更高的预测能力。最强的危险预测因子是中性粒细胞和淋巴细胞比率。他们认为白细胞分类计数在进行风险预测时与超敏C反应蛋白相似，甚至比超敏C反应蛋白更高[7]。另一项前瞻性研究针对冠状动脉造影证实为冠心病的患者，与已确立的危险因素相比，分析了不同的白细胞亚型对心脏事件的预测能力。他们评估了422位患者的总的白细胞计数和其他的炎症标志(CRP、血清铁)以及已确立的危险因素[空腹血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)]和低密度脂蛋白(LDL)。随访3年发现，高的中性粒细胞和淋巴细胞比率(5.19±3.81)联合CRP、左室射血分数、空腹血糖、HDL和血清铁与增加的心源性死亡和非致死性心肌梗死呈显著的相关性(P=0.02)。未发生心脏事件的概率，第一个三分位数(1.23 ±0.26)为 99%，第二个三分位数(2.05 ±0.29)为 96.5%，第三个三分位数(5.19 ± 3.81)为88.8%[8]。

在一项大型亚洲高危患者的队列研究中(合并糖尿病和代谢综合征的患者)，中性粒细胞和淋巴细胞比率和代谢性综合征及缺血性心脏病的危险因素相关[12]。有人在800多位成人患者中对中性粒细胞和淋巴细胞比率和其他已确定的心血管疾病的间接标志物如冠状动脉钙化积分做了相关研究。动脉粥样硬化或动脉硬化的程度是通过臂踝脉搏波速度和冠状动脉钙化积分来测定，这与中性粒细胞和淋巴细胞比率相关，中性粒细胞和淋巴细胞比率≥2.5组的患者积分较高(臂踝脉搏波速度P＜0.001，冠状动脉钙化积分P=0.032)[11]。Kalay等对冠状动脉粥样硬化的进展做了一项有趣的研究，他们发现冠心病患者再次行冠状动脉造影检查时，与冠状动脉粥样硬化非进展组相比，进展组的中性粒细胞和淋巴细胞比率明显较高[(5.0 ±5.1)vs(3.2 ± 3.0);P=0.001]，且中性粒细胞和淋巴细胞比率高的患者冠状动脉粥样硬化的进展率明显较高(56%vs 39%;P=0.03)。

2.3 中性粒细胞和淋巴细胞比率在急性冠状动脉综合征患者中的作用

急性冠状动脉综合征在急诊科中是最常见的疾病，它的危险分层和预后评价尤为重要。临床上有许多积分系统对急性冠状动脉综合征进行风险分层和预后评价。尽管许多研究阐明中性粒细胞和淋巴细胞比率的作用，这些积分系统并不包括中性粒细胞和淋巴细胞比率。在急性冠状动脉综合征患者中，中性粒细胞和淋巴细胞比率较高组的院内病死率(8.5%vs 1.8%;P=0.013)和6 个月病死率(11.5%vs 2.5%;P＜0.001)明显高于中性粒细胞和淋巴细胞比率较低的组[13]。行冠状动脉造影检查的冠心病患者平均随访32个月，中性粒细胞和淋巴细胞比率低的组(1.7±0.5)有较高的生存率，在中性粒细胞和淋巴细胞比率≥(3.2 ±0.6)的患者中，病死率高(P＜0.000 1)[14]。经过年龄、慢性阻塞性肺疾病、左室射血分数、血红蛋白、肌酐和损害严重程度校正后，中性粒细胞和淋巴细胞比率可作为冠心病患者长期病死率的独立的预测因子(HR=1.85，P=0.01)[14]。一项关于非裔美国人的研究显示，行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)后随访3.6年，中性粒细胞和淋巴细胞比率≥3.5的组的病死率为31.1%，中性粒细胞和淋巴细胞比率＜3.5的组的病死率只有10.4%(P＜0.001)[15]。

在非ST段抬高性心肌梗死患者中，中性粒细胞和淋巴细胞比率＞4.7组的病死率(29.8%vs 8.4%)明显高于中性粒细胞和淋巴细胞比率 ＜3.4(P＜0.000 1)[16]。在 ST段抬高性心肌梗死的患者中，中性粒细胞和淋巴细胞比率最大值组的长期病死率(47.9%vs 6.4%)明显高于中性粒细胞和淋巴细胞比率最小值组[17]。与中性粒细胞和淋巴细胞比率低和没有贫血的ST段抬高性心肌梗死患者及中性粒细胞和淋巴细胞比率低但有贫血的ST段抬高性心肌梗死患者相比，中性粒细胞和淋巴细胞比率高和有贫血的患者6个月的病死率会更高(P=0.036)[18]。这很清楚地表明血红蛋白与中性粒细胞和淋巴细胞比率的联合应用为行PCI的ST段抬高性心肌梗死的患者提供了重要的危险分层依据。

总之，中性粒细胞和淋巴细胞比率一致被认为是急性冠状动脉综合征患者短期和长期的危险因素，但是Kruketal等持有相反的观点。这项研究包括1 000多位ST段抬高性心肌梗死患者，且研究提示只有高敏C反应蛋白和白细胞数目可以独立地预测ST段抬高性心肌梗死患者的早期预后[19]。

3 中性粒细胞和淋巴细胞比率在其他类型心血管疾病中的作用

3.1 中性粒细胞和淋巴细胞比率在心律失常中的作用

炎症与心房颤动的联系已经众所周知[2]，且被广泛研究。尽管目前已经证实各种炎症标志物与心房颤动的发生、复发和预后有关，中性粒细胞和淋巴细胞比率与心房颤动的关系在这些患者中还没有得到深入的研究。在其他类型心律失常中，尤其是室性心律失常，炎症和炎症标志物的联系尚不明确且存在争议[20－21]。Chatterjee 等[22]对经过 PCI治疗的患者进行回顾性研究，发现升高白细胞数、中性粒细胞计数和升高的中性粒细胞和淋巴细胞比率对室性心律失常有预测意义。比较PCI过程中发生室性心律失常的患者和随机对照组，发现前一组有较高的白细胞数(14 344 vs 6 852，P=0.004)、较高的中性粒细胞数(75.79%vs 58.06%，P＜0.000 1)及较高的中性粒细胞和淋巴细胞比率(3.79%vs 1.56%，P＜0.000 1)。以上说明尚没有充分的证据证明中性粒细胞和淋巴细胞比率和不同类型心律失常相关。

3.2 中性粒细胞和淋巴细胞比率在心力衰竭中的作用

已有研究显示炎症因子如升高的白细胞计数与心力衰竭的住院率和病死率相关[23]。另外，中性粒细胞增多症与急性心肌梗死患者发生急性失代偿性心力衰竭相关[24－25]。在一项回顾性研究中，心肌梗死后4 d内进展为心力衰竭的患者入院时伴有中性粒细胞增多症(中性粒细胞百分率＞65%)，未进展为心力衰竭的患者则为45%[26]。有研究显示低淋巴细胞血症是心力衰竭病死率的预测因子[26]。

虽然中性粒细胞和淋巴细胞比率的升高与心力衰竭发生率及其预后的关系还不尽明了，但最近的大规模临床前瞻性研究显示，中性粒细胞和淋巴细胞比率可以作为充血性心力衰竭患者发生代谢紊乱及长期生存率的重要参考指标。对超过1 000例急性失代偿性心力衰竭患者为期26个月的随访中，发现的中性粒细胞和淋巴细胞比率与病死率的相关性，中性粒细胞和淋巴细胞比率为 9.6(7.6 ～13.1)、5.1(4.5 ～5.8)以及 2.8(2.2 ～3.8)的患者的病死率分别是32.8%、23.2%、14.2%(P＜0.001)[27]。与此同时，中性粒细胞和淋巴细胞比率≥7.6的急性失代偿性心力衰竭患者30 d内再入院率显著增高[27]。

3.3 中性粒细胞和淋巴细胞比率与冠状动脉搭桥术后预后的关系

中性粒细胞和淋巴细胞比率是炎症及生理应激状态下产生的一个整合数据参数，可以作为预测心房颤动术后及冠状动脉搭桥术(CABG)患者愈后的参考指标。中性粒细胞和淋巴细胞比率显著升高的患者CABG术后病死率增高。中性粒细胞和淋巴细胞比率升高与CABG术后预后差相关。Gibson等[28]对CABG患者做了为期3.6年的随访，结果显示中性粒细胞和淋巴细胞比率＞3.36(P＜0.001)的患者病死率(HR1.13，P＜0.001)明显升高。在随后的群组前瞻性研究中，他们发现在非急诊CABG发生心房颤动持续超过30 s的患者术前中性粒细胞和淋巴细胞比率显著高于平均值(3.0 vs 2.4，P＜0.001)，并且其术后的中性粒细胞和淋巴细胞比率仍较平均值高(第2天，9.2 vs 7.2，P＜0.001)[29]。

尽管文中的举证有很多缺点及不足，但大量的事实证明，中性粒细胞和淋巴细胞比率与各种心血管疾病及其预后之间存在明确相关性的观点是毋庸置疑的。中性粒细胞和淋巴细胞比率数值经济、容易获得，可以作为各种心血管疾病患者危险性分层的参考指标，所以有很大的临床应用价值。与其他炎症标志物相比，中性粒细胞和淋巴细胞比率的优势在于其更少地受到各种生理状况的影响。它整合了两种重要的并且相反路径的炎症因子信息，这可以提高其作为危险分层指标的准确性。相信更多的大量临床随机研究可以使中性粒细胞和淋巴细胞比率与心血管疾病危险分层之间的相关性更加明确。

相信在不远的将来，生物标志物研究必定会对临床医疗带来巨大进步，对疾病的认知及管理带来理论上的创新。生物标志物已经被应用于临床诊断，同时也可以用来预测长期或短期预后。他们将帮助临床医生尽早发现高危人群，并及时预防这类疾病的发生。希望更多的有临床应用价值的生物标志物能被发掘出来。在未来数年内，这些生物标志物的发现及临床应用将会大大减低患者的经济负担，降低医疗成本。对心血管疾病而言，如中性粒细胞和淋巴细胞比率一样经济、实效、易得、有应用价值的生物标志物在未来几年必定会大量出现并产生巨大的应用潜力。

[1]Ates AH，Canpolat U，Yorgun H，et al.Total white blood cell count is associated with the presence，severity and extent of coronary atherosclerosis detected by dual－source multislice computed tomographic coronary angiography[J].Cardiol J，2011，18(4):371－377.

[2]Aviles RJ，Martin DO，Apperson－Hansen C，et al.Infammation as a risk factor for atrial fbrillation[J].Circulation，2003，108(24):3006－3010.

[3]Buckley DI，Fu R，Freeman M，et al.C－reactive protein as a risk factor for coronary heart disease:a systematic review and meta－analyses for the U.S.Preventive Services Task Force[J].Ann Intern Med，2009，151(7):483－495.

[4]Ridker PM，Danielson E，Fonseca FA，et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C－reactive protein[J].N Engl J Med，2008，359(21):2195－2207.

[5]Guasti L，Dentali F，Castiglioni L，et al.Neutrophils and clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes and/or cardiac revascularisation.A systematic review on more than 34，000 subjects[J].Thromb Haemost，2011，106(4):591－599.

[6]Pearson TA，Mensah GA，Alexander RW，et al.Centers for Disease Control and Prevention;American Heart Association.Markers of infammation and cardiovascular disease:application to clinical and public health practice:a statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association[J].Circulation，2003，107(3):499－511.

[7]Horne BD，Anderson JL，John JM，et al.Intermountain Heart Collaborative Study Group.Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk[J].J Am Coll Cardiol，2005，45(10):1638－1643.

[8]Papa A，Emdin M，Passino C，et al.Predictive value of elevated neutrophillymphocyte ratio on cardiac mortality in patients with stable coronary artery disease[J].Clin Chim Acta，2008，395(1－2):27－31.

[9]Mallappa S，Sinha A，Gupta S，et al.Preoperative neutrophil to lymphocyte ratio ＞ 5 is a prognostic factor for recurrent colorectal cancer[J].Colorectal Dis，2013，15(3):323－328.

[10]Kalay N，Dogdu O，Koc F，et al.Hematologic parameters and angiographic progression of coronary atherosclerosis[J].Angiology，2012，63(3):213－217.

[11]Park BJ，Shim JY，Lee HR，et al.Relationship of neutrophil－lymphocyte ratio with arterial stiffness and coronary calcium score[J].Clin Chim Acta，2011，412(11－12):925－929.

[12]Tsai JC，Sheu SH，Chiu HC，et al.Association of peripheral total and differential leukocyte counts with metabolic syndrome and risk of ischemic cardiovascular diseases in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Metab Res Rev，2007，23(2):111－118.

[13]Tamhane UU，Aneja S，Montgomery D，et al.Association between admission neutrophil to lymphocyte ratio and outcomes in patients with acute coronary syndrome[J].Am J Cardiol，2008，102(6):653－657.

[14]Duffy BK，Gurm HS，Rajagopal V，et al.Usefulness of an elevated neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long－term mortality after percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol，2006，97(7):993－996.

[15]Poludasu S，Cavusoglu E，Khan W，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor of long－term mortality in African Americans undergoing percutaneous coronary intervention[J].Clin Cardiol，2009，32(12):E6－E10.

[16]Azab B，Zaher M，Weiserbs KF，et al.Usefulness of neutrophil to lymphocyte ratio in predicting short－and long－term mortality after non－ST－elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2010，106(4):470－476.

[17]Núñez J，Núñez E，Bodí V，et al.Usefulness of the neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long－term mortality in ST segment elevation myocardial infarction[J].Am J Cardiol，2008，101(6):747－752.

[18]Cho KH，Jeong MH，Ahmed K，et al.Value of early risk stratifcation using hemoglobin level and neutrophil－to－lymphocyte ratio in patients with ST－elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol，2011，107(6):849－856.

[19]Kruk M，Przyluski J，Kaliñczuk Ł，et al.Association of non－specifc infammatory activation with early mortality in patients with ST－elevation acute coronary syndrome treated with primary angioplasty[J].Circ J，2008，72(2):205－211.

[20]Konstantino Y，Kusniec J，Reshef T，et al.Infammatory biomarkers are not predictive of intermediate－term risk of ventricular tachyarrhythmias in stable CHF patients[J].Clin Cardiol，2007，30(8):408－413.

[21]Wu KC，Gerstenblith G，Guallar E，et al.Combined cardiac magnetic resonance imaging and C－reactive protein levels identify a cohort at low risk for defbrillator frings and death[J].Circ Cardiovasc Imaging，2012，5(2):178－186.

[22]Chatterjee S，Chandra P，Guha G，et al.Pre－procedural elevated white blood cell count and neutrophil－lymphocyte(N/L)ratio are predictors of ventricular arrhythmias during percutaneous coronary intervention[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets，2011，11(2):58－60.

[23]Engström G，Melander O，Hedblad B.Leukocyte count and incidence of hospitalizations due to heart failure[J].Circ Heart Fail，2009，2(3):217－222.

[24]Arruda－Olson AM，Reeder GS，Bell MR，et al.Neutrophilia predicts death and heart failure after myocardial infarction:a community－based study[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2009，2(6):656－662.

[25]Kyne L，Hausdorff JM，Knight E，et al.Neutrophilia and congestive heart failure after acute myocardial infarction[J].Am Heart J，2000，139(1 pt 1):94－100.

[26]Rudiger A，Burckhardt OA，Harpes P，et al.The relative lymphocyte count on hospital admission is a risk factor for long－term mortality in patients with acute heart failure[J].Am J Emerg Med，2006，24(4):451－454.

[27]Uthamalingam S，Patvardhan EA，Subramanian S，et al.Utility of the neutrophil to lymphocyte ratio in predicting long－term outcomes in acute decompensated heart failure[J].Am J Cardiol，2011，107(3):433－438.

[28]Gibson PH，Croal BL，Cuthbertson BH，et al.Preoperative neutrophil－lymphocyte ratio and outcome from coronary artery bypass grafting[J].Am Heart J，2007，154(5):995－1002.

[29]Gibson PH，Cuthbertson BH，Croal BL，et al.Usefulness of neutrophil/lymphocyte ratio as predictor of new－onset atrial fbrillation after coronary artery bypass grafting[J].Am J Cardiol，2010，105(2):186－191.