胱抑素C与高血压的关系

刘振良 综述 胡立禄 向乾才 审校

(中国核工业部416 医院心内科，四川 成都 610051)

1 胱抑素C 的生化特征

随着对高血压病研究的不断深入，胱抑素C(cystain C)也日益成为临床研究的热点之一。胱抑素C是胱氨酸蛋白酶的一种抑制剂，是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成员之一。由于胱抑素C 基因属“管家基因”，能在几乎所有的有核细胞表达，无组织学特异性，故机体胱抑素C 产生率相当恒定，不受年龄、性别、饮食、炎症等因素的影响［1］。它是由Anastasi 等于1983年在鸡蛋清中分离纯化得到的半胱氨酸蛋白酶抑制剂(CPI)后被命名为胱抑素C，广泛地存在于各种体液中，如脑脊液、血液、唾液、精浆等，是一种低分子量、分泌性、碱性非糖化蛋白质，相对分子量为13 000，有120 个氨基酸残基组成的非糖化多肽链［2］，等电点(PI)9.3。在生理条件下，胱抑素C 的重要功能是抑制内源性半胱氨酸酶的活性，影响中性粒细胞的迁移，参与肿瘤的侵袭和转移、炎症过程和一些神经性疾病。胱抑素C 还参与细胞内外蛋白水解调控，保护细胞免受不适当的内源性和外源性蛋白的水解。是目前发现的对组织蛋白酶B 抑制作用最强的抑制物，对木瓜酶、无花果蛋白酶、组织蛋白酶H/L 也有抑制作用。

2 促进高血压的发生发展

胱抑素C 与原发性高血压病的发生、发展和预后相关。近年来研究表明，胱抑素C 与动脉粥样硬化的发生发展相关，当机体胱抑素C 水平降低时，其抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是抑制组织蛋白酶的功能下降，从而导致组织蛋白酶活性相对增强，进而造成病理性损害，加速了动脉粥样硬化的发生和发展。血清胱抑素C 水平与尿白蛋白分泌率、左心室心肌重量指数、颈动脉内-中膜厚度和24 h 平均血压相关。高血压患者微量白蛋白值尚正常时，胱抑素C 水平已明显升高，血清胱抑素C 水平可评估原发性高血压患者靶器官损害程度，对高血压的预后评估及临床治疗有一定的指导意义。研究显示，高血压患者血清胱抑素C 水平增高，可预测高血压患者的心血管事件，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)无预测价值［3］，并随血压的升高而增加，随着高血压严重程度的增加，血清胱抑素C 异常检出率增加。血清胱抑素C 水平可作为高血压诊断及判断疾病进展的辅助指标。

3 胱抑素C 和血压对心脏和肾脏等重要器官的影响

高血压是以血压升高为主要临床表现的一组综合征［4］，是多种心脑血管疾病的重要病因及危险因素之一，而胱抑素C 可加重影响心脏、肾脏和脑等重要器官的结构与功能。

3.1 胱抑素C 与高血压左室重构

高血压对心脏重构有显著的影响。心室重构的病理改变包括心肌细胞和细胞外基质两方面。细胞外基质重构的发生机制尚未完全阐明。但已知，细胞外基质重构的发生，是心肌胶原合成与降解失衡的结果。当心肌胶原合成大于降解时，产生的间质和血管周围堆积的胶原导致心肌纤维化;而当胶原降解大于合成时，则会导致原有的生理胶原支架破坏。高血压患者血清胱抑素C 可能参与了心室重构的发生［5］。胱抑素C 及半胱氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶B 、S 、K)也参与到胶原的降解过程，且这两大蛋白质家族表达的失衡，又会导致心室重构［6］。近年来有研究结果提示，血清胱抑素C 可独立于其他干扰因素作为心脏重构改变的相关指标［7］，随着血清胱抑素C 的增高，心腔呈扩大趋势，心脏重量趋于增大，心室重构程度增加［8］。在高血压合并左室肥厚患者中，胱抑素C 升高，且和室间隔厚度、左室后壁厚度和左室质量指数相关［9］。

3.2 胱抑素C 与高血压肾病

3.2.1 高血压性肾病

高血压性肾病是高血压最常见和最严重的并发症之一。高血压主要表现为体循环动脉血压持续升高，肾脏受损是其最常见的并发症之一［10］，主要表现为入球小动脉硬化及肾小管损伤，后者又可促进血压的进一步增高，造成恶性循环。高血压通过引起良性小动脉肾硬化而导致高血压慢性肾损害。

3.2.2 传统评价肾功能受损的指标的局限性

目前临床评价肾功能受损的指标有尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、尿微量白蛋白(microalbuminuria，mAlb)、内生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)、和eGFR。UAER 可用来检测高血压性及糖尿病等疾病的早期肾损伤，但UAER 昼夜存在不同，也容易受留取标本不严格、尿路感染、运动等因素的干扰。而BUN 和Scr 由于肾脏有强大的代偿功能，早期肾功能受损时这些指标可不升高。mAlb 是目前公认诊断肾脏早期损害的灵敏指标，但单独检测尿mAlb 易受尿路感染、经期、运动及血压等因素的影响。Ccr 是目前临床上常用的评估肾小球滤过率(GFR)的指标，但由于近端肾小管的排泌功能，血肌酐水平明显上升时，尿肌酐水平也会增高，Ccr 往往会过高估算GFR。因此Ccr 并不能准确反映GFR。eGFR 是临床用于反映肾功能最重要的指标，用简化的肾病膳食改良实验(MDRD)方程计算，易受Ccr 的影响。外源性标志物测定肾清除率的方法被视为GFR 评定，但其测定方法有许多不足，首先是实验操作繁琐，其次是同位素标记的物质涉及放射暴露问题。测定需特殊仪器设备，加之受年龄、性别和体表面积的影响，尤其无法实现危重症患者检测的及时性，且费用昂贵，从而限制其在临床的应用。

3.2.3 高血压肾损害机制

高血压肾病损伤起病隐匿，肾功能损害的较早期，肾脏一般无明显的结构和功能改变，没有或极少有临床症状和体征，肌酐(Cr)、BUN 值正常，尿常规检查蛋白质阴性，但如果用比较敏感的检查手段仍能发现一些异常，提示肾小球、肾小管功能已有减退。早期通过肾小球高压力和高灌注造成的肾组织损伤，肾组织中细胞外基质的积聚及细胞因子也参与高血压所致的肾损害;另外肾小动脉对高血压反应十分敏感，容易产生肾细小动脉硬化，导致肾小管及肾小球功能慢性损害，肾功能的损害又可加重高血压病，高血压又可引导肾小球硬化和间质纤维化的发生;最后，高血压患者的肾血液循环和肾脏局部的肾素-血管紧张素系统过度激活，可加速肾小球动脉和小叶间动脉的硬化并发生玻璃样变性，引起肾实质缺血、萎缩、纤维化和坏死，导致慢性肾功能不全;而肾功能损害的加重，高血压的严重程度和难治程度也加重，二者互为因果，形成恶性循环［11］，但高血压对肾脏的损害有一个持久、缓进的过程，高血压—肾小动脉硬化症—慢性肾功能不全，是一个比较漫长的过程，故对早期肾功能损害作出诊断并加以治疗非常重要。因高血压肾损害导致的终末期肾病呈逐年上升的趋势，最终导致尿毒症或肾功能衰竭的发生。因此，肾损害的早期诊断和治疗是防止肾损害进展的关键。

3.2.4 胱抑素C 评价早期肾功能受损的优势

胱抑素C 是近年发现的一种反映肾小球滤过功能变化的内源性标志物，不受年龄、性别、肌肉量、饮食、炎症、胆红素、溶血、肿瘤及三酰甘油等因素的影响［12］。血清中的胱抑素C 几乎全部由肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，可以理想反映GFR，是早期肾功能受损的标志物。肾脏是其唯一的滤过和代谢器官［13］。胱抑素C 生成率稳定［14］，当肾小球出现轻微损伤时血清胱抑素C 可升高，且随着病情的加重而逐渐升高，反映GFR 的水平较Cr、BUN 为好，胱抑素C 是反映GFR 理想的内源性标志物，是评价肾功能的重要指标。高血压病患者中血清胱抑素C 增高而肌酐正常者在所有高血压患者中所占比例达44.3%。所以通过检测高血压患者的血清胱抑素C 有助于发现血清肌酐正常的早期肾功能损害。近年来国内外研究发现胱抑素C 随着肾病严重程度加重水平逐渐升高，可用于肾病分期和判断疾病预后，尤其对早期肾损害较为敏感，同时，胱抑素C 对较严重的肾衰竭诊断要比肌酐诊断早1～3 d［15］。尤其对于老年人而言，GFR 和肌肉量随着年龄的增长而逐渐衰退，而胱抑素C 不为之改变。所以它对于老年人肾组织损伤的早期诊断非常有优势［16］。胱抑素C 水平与Scr、Ccr和UAER 呈正相关，与GFR 呈负相关［17］。研究发现，血清胱抑素C 是反映肾功能损害的敏感标志物，2004年美国食品药品管理局批准将它作为检测肾功能的指标之一。在尿素和肌酐都正常的情况下，血清胱抑素C 的升高可视为高血压病的早期肾损害。而且高血压患者血清胱抑素C 的阳性率明显高于其血尿素和血肌酐。胱抑素C 作为反映肾小球滤过功能的内源性标志物［18］，有着其他标志物不可比拟的特点，胱抑素C 在检测GFR 方面具有较肌酐更高的敏感度与特异度。因此，胱抑素C 是反映早期肾小球滤过功能受损的一个更理想、更可靠的指标。

3.3 胱抑素C 水平与高血压伴冠心病关系

胱抑素C 水平与高血压伴冠心病发病率和病死率相关。测定高血压病患者血清胱抑素C 水平对冠心病的发病机制的研究及病情严重程度判断具有十分重要的临床意义。可作为冠状动脉(冠脉)病变的预测因子之一，显示了很好的应用前景［19］。前瞻性研究发现胱抑素C 与心血管事件的危险性相关［20］，而肌酐与心血管事件发生无关。提示胱抑素C 与肌酐不同，可独立于肾功能，与冠心病相关。众所周知，炎症是动脉硬化发生和进展的重要因素。研究表明胱抑素C 基因在心脏的表达，在病理状态调节下胱抑素C被释放出来，并且对从坏死和/或炎症细胞释放出来的组织蛋白酶活性起到调节作用。胱抑素C 及其片段还可能影响粒细胞的吞噬与趋化作用，参与炎症过程。血清胱抑素C 水平与冠心病的病变程度、血浆同型半胱氨酸水平以及传统心血管危险因素独立相关［21］。尽管冠脉造影是诊断冠脉病变的金标准，然而胱抑素C 等生化标志物可能捕捉到在造影中难以发现的血管细微早期的变化，反映其中的病理生理改变，如炎症紊乱等。从而可能提高冠心病预测能力并发现新的治疗机制，有效预防和治疗冠心病。低胱抑素C 水平提示稳定冠心病的严重程度，而高水平表明冠心病的不稳定斑块;研究发现胱抑素C 与动脉粥样斑块的消退及其稳定性有关［22］，提示胱抑素C 参与动脉粥样硬化形成。胱抑素C 水平可用来反映炎症程度，与C 反应蛋白呈正相关。因此胱抑素C 的测定对冠心病有很重要的参考价值，可作为心血管患者发病率及病死率的较好危险标志物［23］。有研究表明，胱抑素C 水平是心功能正常或轻度降低的急性冠脉综合征患者发生心血管并发症和死亡的独立预测因素［24］，也是急性冠脉综合征发生主要心血管不良事件的长期预测指标［25-26］。胱抑素C 与冠心病的关系还需更深入的研究，进一步明确其作用的确切机制。

3.4 胱抑素C 水平与高血压伴心力衰竭的关系

近年的研究提示，胱抑素C 与动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心力衰竭等的发生、发展和预后密切相关，这种相关性反映了胱抑素C 在心血管病的发生和发展中，有肾性和非肾性的作用［27］。2003年NYHA发表了一次声明，认为慢性肾功能不全是未来发生心血管事件的高危因素之一，故早期发现及阻止肾功能的进展，对心力衰竭患者病情变化及预后有重要的临床意义。胱抑素C 可判断高血压伴心力衰竭的预后及病死率和高血压左室舒张功能不全的相关性［28］。

4 肾素-血管紧张素系统抑制剂对Cr、BUN 正常而胱抑素C 升高高血压患者的关系

高血压肾病对患者的生存质量构成了严重威胁，早期发现疾病，并制定科学有效的治疗方案，是阻止疾病进展的关键。原发性高血压患者的Cr、BUN 值尚正常时，血清胱抑素C 水平已明显升高，提示存在有早期肾损害。血清胱抑素C 是一种较理想的评价肾功能早期损害的指标，它的敏感性、稳定性及特异性使它有很大的应用前景。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI/ARB)的早期应用能有效控制血压，还能降低血清胱抑素C 水平，提高GFR，延缓肾功能损害，提示其具有降压外效应，值得临床应用和推广。ACEI/ARB 主要分别通过抑制血管紧张素Ⅱ和拮抗血管紧张素Ⅱ1 型受体达到降压作用，同时能选择性扩张肾小球的出球小动脉，降低肾小球毛细血管压，减少了蛋白滤过，还能防止肾小球基底膜负电荷的丧失，保持肾小球基底膜结构的完整性，降低其通透性，减少蛋白的排泄，改善肾功能。高血压患者肾血管阻力升高，血流量下降，肾小球压力增高，球内高压导致肾小球脏层上皮细胞损伤，基底膜通透性增加，引起蛋白尿［29］。ACEI/ARB 能有效地逆转已损害的肾功能，能有效地降低血清胱抑素C，改善肾脏微循环，改善肾血管重构，有效地提高GFR，减少蛋白尿，保护肾功能。

5 总结

胱抑素C 与心血管疾病的关系相当复杂，还需要更深入的研究，以进一步明确其作用机制，既有肾性作用，又有非肾性作用，胱抑素C 能最早反映早期肾损害。很重要的是，这个时期的肾功能改变可以逆转。一旦发生持续性蛋白尿则病情不可逆转，往往呈进行性发展直至发生终末期肾功能衰竭。所以，治疗该类患者首先选择既能降压又能保护肾脏的降压药物。胱抑素C 在肾小球渗透率的检测中作用显著。近年来在高血压肾病患者诊断中也发挥了重要价值，具有非常重要的临床意义，是至今基本满足理想内源性GFR 标志物要求的内源性物质，是新近发展起来评估肾功能的一种敏感性好、特异性高的指标［30］。胱抑素C 非肾性作用:促进高血压、冠心病、心力衰竭的发生，具体机制不明。胱抑素C 是心血管事件的一个新的标志物，根据胱抑素C 测得的GFR 在预测心血管事件方面超过eGFR［31］。

6 展望

尽管对胱抑素C 的确切生理功能了解不多，近年来研究发现胱抑素C 参与了心血管系统诸多的病理、生理过程，胱抑素C 与动脉粥样硬化包括高血压、冠心病以及外周动脉疾病等的发生、发展及预后密切相关。这种相关性反映了胱抑素C 生物学作用的非肾性方面。它的作用机制涉及抗炎、抑制酶原与激素前体的活性等，而且由于它产生的恒定性有可能在某些心血管疾病中成为诊断与检测的分子指标，从而可指导高血压药物的选择，反映冠心病斑块不稳定，是冠心病干预的新靶点，为开发心血管药物提供了新思路。

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