心力衰竭与炎性细胞因子相关研究新进展

周云艳 孔一慧 综述 李为民 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，黑龙江哈尔滨 150001)

1 心力衰竭与炎性细胞因子

传统的观点认为细胞因子是由免疫系统释放，起到调节组织炎症反应作用。然而，目前已知这些炎性细胞因子可以在心脏所有真核细胞中表达，包括心肌细胞。许多实验及临床研究表明炎性细胞因子在心力衰竭病理过程中起到重要作用，它可以导致心室重构、细胞凋亡等。心力衰竭患者血循环中淋巴细胞及衰竭心肌中炎性细胞因子水平增加，如:肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素(IL)-6、IL-10、IL-18 和核因子-κB等。

已有研究表明，心力衰竭患者血循环中IL-6、心肌营养蛋白、白血病抑制因子水平均增加，这些因子的持续增加与左室功能降低密切相关[1]。糖蛋白130是IL-6家族受体常见的信号转导受体亚单位，它可能对心力衰竭的进展起到作用。最近的研究发现，糖蛋白130与缺血引起的收缩性心力衰竭终点事件有关，但不能预测心血管终点事件。这项研究可能表明，持续激活糖蛋白130/信号传导器和转录因子-3可能在心力衰竭的发生发展中起到作用，IL-6相关的细胞因子可能作为心力衰竭治疗的靶目标需要更深入的研究[2]。IL-18是属于IL-1家族的一种促炎性因子，在动物心肌梗死、压力超负荷及脂多糖诱导的功能不全模型中，IL-18参与调节心肌细胞肥大，导致心肌收缩功能不全和细胞外基质重构[3]。最近研究发现血清可溶性Fas配体水平在慢性心力衰竭患者中明显升高，并且年龄、血清IL-6水平和可溶性肿瘤坏死因子受体-1水平是血清可溶性Fas配体水平独立决定因素。这些结果表明，心力衰竭患者的促炎性细胞因子活化与Fas/Fas配体系统密切相关[4]。

与以上炎性细胞因子不同的是，IL-10是一种抗炎性细胞因子，在心力衰竭时起到保护性作用。Amir等[5]观察了67例非卧床收缩性心力衰竭患者血浆IL-10和 TNF-α水平。结果发现，血循环中增加的IL-10水平不能对病死率起到保护性的抵消作用。而且，血循环中IL-10和TNF-α增加的患者有更高的病死率，此结果表明抗炎性细胞因子和促炎性细胞因子之间可能存在着复杂的内在关系，需要进一步的研究学习。

2 炎性细胞因子在心力衰竭中的作用

2.1 炎性细胞因子参与调节左室功能

心力衰竭时，炎性细胞因子参与调节左室功能，在心肌重构中起到重要的作用。研究发现，给予大鼠体内注射IL-6可导致左室心肌肥大，心室肌硬度增加，胶原蛋白体积分数增加以及心肌细胞宽度和长度成比例的增加，所有这些改变都独立于血压。而IL-6与可溶性IL-6受体结合是心肌纤维化调节的胶原蛋白沉积的重要保证，同时在心肌成纤维细胞表型转化中也起到重要作用。此结果表明IL-6在介导心肌细胞表型中起到与高血压相同的作用，证明IL-6是重构过程中潜在的重要因素[6]。Xing等[7]连续给予大鼠浓度为10%的果糖8个月后，静脉给予腺病毒编码大鼠IL-18过度表达IL-18。结果发现过度表达IL-18可致胶原蛋白体积分数和胶原蛋白沉积增加。左室收缩功能无明显变化，但是左室舒张末期压力和等容舒张期时间常数增加，等容舒张期左心室压力下降的最大速率降低，此外超声心动图发现心脏指数和等容舒张期时间增加。这些结果表明过度表达IL-18可导致左室重构和心功能不全。p65是核因子-κB的一个亚单位，Hamid等[8]发现持续激活核因子-κB p65可通过促炎症、促纤维化及促凋亡机制加速心室重构。

众所周知射血分数降低的心力衰竭炎性细胞因子增加，而对于射血分数正常的心力衰竭有关炎性细胞因子的研究较少。有研究表明，糖尿病和高血压病伴有明确舒张功能障碍或者有证据表明是射血分数正常的心力衰竭患者，血循环中TNF-α、IL-6、IL-1β增加[9]。Zibadi等[10]发现 T 细胞在心室重构中起到作用，其可增加赖氨酰氧化酶活性，导致胶原蛋白交联和增加心肌硬度。在小鼠模型中，高血压病和代谢综合征均为射血分数正常的心力衰竭危险因素，诱导炎性T辅助细胞1表型(增加TNF-α、干扰素-γ和IL-18的水平)和增加促纤维化的炎性因子转化因子β表达，导致炎性细胞因子趋使的心肌纤维化[11]。

2.2 炎性细胞因子参与细胞凋亡

随着近年分子生物学的发展，细胞凋亡已成为众多领域关注的热点。细胞凋亡可发生在多种心血管疾病中。近年研究表明，心力衰竭过程中存在细胞凋亡现象。细胞凋亡在心力衰竭发病、发展中起到重要的作用。

TNF-α是众多炎性细胞因子重要的一员，TNF-α及其他相关分子可通过细胞凋亡途径导致心肌细胞凋亡。TNF-α可激活细胞核因子-κB，其激活可触发和介导炎性反应:激活中性粒细胞转移和促炎性因子产生，激活金属蛋白酶[12]。有研究报道，缺血时TNF-α诱导细胞凋亡和增加细胞坏死，而核因子-κB作为重要的效应器可引出这些反应[13]。另外有研究发现，过氧化氢诱导的TNF-α分泌可通过活性氧依赖的p38促分裂原活化蛋白激酶途径增加心肌细胞凋亡[14]。而抗炎性因子IL-10，可抑制各种促炎性因子包括TNF-α的产生。研究发现使用TNF-α处理心肌细胞后，心肌细胞凋亡增加，而给予IL-10处理后可阻止TNF-α诱导的细胞凋亡，其机制与Akt有关。Akt也称为蛋白激酶B，可作为信号转导途径中细胞生存、能量代谢和蛋白合成的焦点出现。在心肌细胞，Akt可阻止缺血再灌注、压力/容量超负荷和缺氧引起的细胞凋亡。给予IL-10处理后Akt磷酸化增加，而TNF-α并不能影响这种改变。这些结果表明，Akt介导IL-10调节TNF-α诱导的心肌细胞凋亡[15]。

2.3 炎性细胞因子与β3受体

β3肾上腺素受体是β受体的一个亚型，β3受体不仅存在脂肪、肠道和肺组织，参与脂肪分解反应和能量调节，而且也表达在心肌细胞表面。与β1、β2受体不同，β3受体在人心室肌介导负性肌力作用。研究发现，与正常心肌比较，心力衰竭时左室心肌β3受体表达有2～3倍增加。最近，Zhao等[16]发现心力衰竭与心房中β3受体mRNA表达水平增加有关，且左心房较右心房增加明显。β3肾上腺素受体在心力衰竭中作用越来越受到重视，有关β3受体阻滞剂及激动剂应用的研究也越来越多。Gao等[17]研究了β3受体阻滞剂对心力衰竭大鼠解偶联蛋白-2表达和能量代谢的影响，结果发现在心力衰竭过程中，解耦联蛋白-2表达增加导致了心肌能量不足，β3受体阻滞剂SR5930A可通过抑制解偶联蛋白-2增加心肌能量代谢效率和提高心功能。

心力衰竭时免疫激活，大量炎性因子释放入血可加速心力衰竭的进展。Mottillo等[18]研究发现激活小鼠β3受体可触发炎症因子基因趋化因子配基、IL-6、纤溶酶原激活物抑制剂以及内质网应激标志物的表达。有研究发现刺激脂肪细胞β3受体可使IL-6的mRNA和蛋白水平表达增加，且这种IL-6的增加是由p38促分裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶C信号通路介导的[19]。目前有关心肌细胞β3受体与炎性细胞因子的研究较少，尚有待进一步深入研究。

2.4 炎性细胞因子可作为生物标志物

生物标志物广泛应用于心血管疾病的危险分层和治疗效果评价，在心力衰竭中，N-末端脑钠肽前体是应用最广泛的作为预后及治疗指导的标志物。除了参与心力衰竭的病理过程，炎性细胞因子也可作为心力衰竭危险分层及预后的标志物。C反应蛋白作为心血管疾病中主要的的炎性标志物，不仅仅是由于它参与这些疾病的病理过程，而是其可反应上游的炎性细胞因子活性的能力。心力衰竭时C反应蛋白增加，其与心力衰竭的进展和不良结局有关[20]。

心力衰竭时其他一些炎性因子水平上升，如TNF-α、IL-6或IL-1β等，可以预测患者不良结局。但是，这些因子在血循环中水平较低，从而增加了分析难度，需要大样本昂贵的高敏感性方法。但是评估这些细胞因子在心力衰竭患者中的特征可提供重要的病理生理信息。虽然这些可溶性配体在血循环中水平较低，在血清及血浆中经常测到高水平与其结合的可溶性受体，可能作为更可靠的生物标志物。如TNF-α的可溶性受体1和可溶性受体2，及其他受体CD27、Fas配体和穿透素在血循环中可测到较高的水平更好的评估心力衰竭[21]。

3 具有抗炎性细胞因子作用的药物

心力衰竭时细胞因子激活，破坏平衡状态，促炎性细胞因子大量增加，抗炎性细胞因子相对下降。各种促炎和抗炎性细胞因子在心力衰竭发生发展过程中起重要作用。因此，这就给目前的治疗模式提出了新要求，以炎性细胞因子为靶向的治疗可能是治疗心力衰竭的新突破点，并给心力衰竭治疗带来新希望。

3.1 他汀类调脂药物

他汀类药物除了降血脂作用外，还起到抗炎作用。Zhang等[22]通过Mate分析观察了他汀类药物治疗对心力衰竭炎症的影响，结果表明，他汀治疗与有意义的高敏C反应蛋白和可溶性血管细胞黏附分子的降低有关。然而，他汀治疗有益的效果在IL-6和TNF-α上未体现出来。之后的分组分析显示年龄、病因、基础的射血分数、他汀的类型和随访持续时间可能影响他汀的效果。这项研究结果表明他汀可能抑制心力衰竭患者炎症标志物，然而这种益处可能与他汀类型、治疗干预和患者的特征有关。

3.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂类药物作为心力衰竭患者的重要治疗用药，可降低神经体液代偿机制的不利影响，改善心室重构。Gino等[23]评估了氯沙坦对未服用β受体阻滞剂但服用了血管紧张素转换酶抑制剂类药物的心力衰竭患者胰岛素抵抗及炎性细胞因子水平的影响。结果发现服用氯沙坦后患者胰岛素抵抗增加，血浆中炎性细胞因子IL-6和单核细胞趋化蛋白-1水平降低。

3.3 TNF-α 拮抗剂

由于TNF-α在心力衰竭发生发展中起到重要的作用，因此针对TNF-α的抗心力衰竭治疗得到了许多关注。初步临床试验表明，使用拮抗剂依那西普治疗心力衰竭患者，观察到明显的临床效果及抗心室重构作用。然而之后的大规模依那西普随机评估研究结果却令人失望。该实验纳入了1 500例收缩性心力衰竭且左室射血分数＜30%的患者，使用依那西普治疗后对患者病死率、住院日及临床评分无明显影响[24]。这一结果未免让人感到失望，但是TNF-α在心力衰竭中的重要地位仍不可改变，也许之后的实验可以带来更好的成果。

除了以上药物以外，具有抗炎性因子的药物还有磷酸二酯酶抑制剂、糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白等，此外还有实验证明适当的运动亦可降低炎性细胞因子的水平[25]。

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