瑞舒伐他汀与阿托伐他汀疗效性及安全性比较

卢聪 综述 陈航 审校

(成都市第一人民医院，四川成都 610016)

瑞舒伐他汀自2002年上市以来，多个研究都证明其降脂疗效优于其他任何他汀类降脂药物[1]。至2004年，Wolfe[2]的研究提示低剂量的瑞舒伐他汀与其他他汀类药物相比，发生严重肾损伤、肾功能衰竭、横纹肌溶解的风险更高。同年3月，一封送至美国食品药品管理局(FDA)的公众请愿书要求瑞舒伐他汀撤市，但随后FDA综诉了所有证据，否定了撤市的请求。

至此，对于瑞舒伐他汀与其他他汀类药物疗效和安全性的比较成为了学术界争议的热点问题。Alsheikh-Ali等[3]在2005年分析了 FDA不良事件自愿报告(FDA’s Spontaneous Adverse Event Reports)的资料，并指出瑞舒伐他汀可能会增加横纹肌溶解、蛋白尿、肾病及肾衰竭等风险。但资料本身也可能存在偏倚，可能是因为新药物更能引起大家关注，医生和患者也更能察觉到它的不良反应。随后，Zipes等[4]综合了所有的研究资料和FDA的不良事件报告系统的数据，结果显示与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀并不会增加额外的风险，仅在高于最大推荐剂量的时候(＞40 mg/d)，会出现轻微的管型尿。经过近10年的研究，临床证据进一步的充实，人们对瑞舒伐他汀的认识也进一步加深。现就瑞舒伐他汀与目前使用最广泛的阿托伐他汀之间的疗效性和安全性评价做一综述。

1 疗效性比较

1.1 降低低密度脂蛋白胆固醇效果

他汀类的降脂疗效是随剂量增加而增大的，研究表明[1]瑞舒伐他汀10～40 mg，可降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)55% ～65%，阿托伐他汀10～80 mg能降低LDL-C 40% ～50%，两种他汀降脂效果均明显高于氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀及洛伐他汀。多项临床试验表明，瑞舒伐他汀在高脂血症[5-6]、代谢综合征[7]、糖尿病[8]或者冠心病[9]患者中，降低 LDL-C的程度明显强于阿托伐他汀。

LUNAR实验[9]纳入825例急性冠状动脉综合征(ACS)患者，随机分为瑞舒伐他汀20 mg组(RSV20)、瑞舒伐他汀40 mg组(RSV40)和阿托伐他汀80 mg组(ATV80)。结果显示RSV40降低LDL-C的程度明显高于 ATV80(46.8%vs 42.7%，P=0.02)，RSV20与ATV80降低 LDL-C比率相当(42.0%vs 42.7%)。SATURN研究[10]结果表明40 mg瑞舒伐他汀降低LDL-C程度强于阿托伐他汀80 mg，LDL-C水平分别为1.62 mmol/L和1.82 mmol/L。

Nicholls等[11]的meta分析纳入了32 258例患者，比较了瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀的降脂效果。瑞舒伐他汀5 mg、10 mg、20 mg分别降低LDL-C比率为38.8%、44.1%和49.5%，与阿托伐他汀20 mg、40 mg和80 mg相当，分别降低LDL-C 41.4%、46.2%和50.2%。而瑞舒伐他汀40 mg降低LDL-C效果(54.7%)则明显优于阿托伐他汀80 mg(50.2%)。对于低密度脂蛋白(LDL)达标率，瑞舒伐他汀也明显优于阿托伐他汀。在基线LDL-C＜3.37 mmol/L的患者中，瑞舒伐他汀40 mg可使83.5%患者LDL-C降低到1.80 mmol/L以下，而阿托伐他汀80 mg能使76.4%的患者达标。Wlodarczyk等[6]的meta分析发现，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀剂量比为1∶1或者1∶2时，瑞舒伐他汀降脂效果强于阿托伐他汀，当剂量比为1∶4时，降脂效果相当。另一个meta分析[12]也得到相似的结果，且在载脂蛋白A1(ApoA1)、LDL/HDL(高密度脂蛋白)、非HDL/HDL、总胆固醇/HDL和ApoB/ApoA1方面，均优于阿托伐他汀。中国也在2004～2005年对瑞舒伐他汀进行了多中心随机对照的注册研究[13]，10 mg/d瑞舒伐他汀对LDL-C的降低程度(45.6%vs 39%)及LDL-C达标率(78%vs 72.7%)均明显高于10 mg/d的阿托伐他汀。

1.2 逆转斑块效果

既往的研究表明，常用的他汀类降脂药可以延缓动脉粥样硬化斑块的进展，阿托伐他汀可稳定粥样斑块，但不能使粥样斑块逆转。REVERSAL研究[14]中，大剂量的阿托伐他汀(80 mg/d)治疗18个月后，能阻止冠状动脉粥样斑块的进展(斑块体积降低0.4%)，常规剂量的普伐他汀(40 mg/d)不能阻止粥样斑块的进展(斑块体积增加2.7%)。2006年，ASTEROD研究[15]是第一个证实瑞舒伐他汀能逆转冠状动脉粥样斑块的大规模临床试验，具有重要的意义。该研究纳入507例冠心病患者，接受瑞舒伐他汀40 mg/d治疗，2年后349例患者行血管内超声检查(IVUS)。结果发现，63.6%的患者粥样斑块体积变小，病变最重的10 mm血管节段内总的斑块体积减少了9.1%(65 mm降至59 mm，P＜0.01)。SATURN 研究[10]比较了瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对冠状动脉粥样斑块的逆转效果，结果也在最近公布。该研究纳入了1 039例冠心病患者，分别给予阿托伐他汀80 mg/d或者瑞舒伐他汀40 mg/d治疗104周。结果发现，瑞舒伐他汀组斑块体积降低1.22%，高于阿托伐他汀组(降低0.99%)，但差异未达到统计学差异。瑞舒伐他汀组总的斑块体积降低6.39 mm3，明显大于阿托伐他汀组(降低4.42 mm3)。Lee等[16]的研究表明，6个月的常规剂量他汀治疗(瑞舒伐他汀 10 mg/d，阿托伐他汀20 mg/d)，也能明显逆转轻度的冠状动脉粥样硬化(管腔狭窄20% ～50%，病变长度＞10 mm)的斑块进展，且瑞舒伐他汀组粥样斑块体积的变化率明显高于阿托伐他汀组(－7.4%vs－3.9%，P=0.018)。

颈动脉内中膜厚度(CIMT)是评估早期动脉粥样硬化简便而快速的无创检查，是心血管事件的独立危险因子。METEOR研究[17]纳入了984例低风险的年轻患者，给予瑞舒伐他汀40 mg/d治疗2年，发现最大的CIMT显著减小(减少0.003 8 mm/年)，平均的CIMT变化无统计学意义。此研究表明瑞舒伐他汀可能会逆转颈动脉内中膜逐渐增厚的过程。Riccioni等[18]的研究表明，低剂量的瑞舒伐他汀(10 mg/d)同样能降低高脂血症患者左侧CIMT 26.6%和右侧CIMT 22.3%。

1.3 抗炎作用

他汀类降脂药可明显降低γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及 C反应蛋白(CRP)等炎症因子。他汀类药物可降低CRP水平约30%，Takagi等[19]的meta分析结果显示，阿托伐他汀能降低CRP水平39%，瑞舒伐他汀能降低35.9%，而普伐他汀和辛伐他汀仅能降低15.7%和22.6%。JUPITER研究是一项具有重要意义的大型临床研究，该研究[20]纳入17 802例LDL-C正常但高敏C反应蛋白(hs-CRP)升高(＞2 mg/dL)的患者，分别给予瑞舒伐他汀20 mg/d及安慰剂。结果表明瑞舒伐他汀可降低CRP水平约50%，hs-CRP水平约37%，并使心血管死亡、心肌梗死及脑卒中等首要终点事件发生率降低44%。Anagnostis等[21]发现瑞舒伐他汀与阿托伐他汀均能明显降低hs-CRP，但两者降低hs-CRP的程度无差异。

1.4 心血管事件的预防

JUPITER研究[20]结果提示，瑞舒伐他汀不仅明显降低CRP，且明显降低联合终点事件(心肌梗死、脑卒中、血运重建、住院率、心血管死亡)的发生率(HR0.56，95%CI0.46～0.69)。5年内心肌梗死发生率减少了54%，脑卒中发生率减少了48%，心血管病死率下降47%。2009年发布了JUPITER的第二项研究[22]，接受瑞舒伐他汀治疗并成功达到靶目标(LDLC＜1.81 mmol/L，hs-CRP＜2 mg/L)组的心血管风险降低 65%。CORONA研究[23]根据 hs-CRP水平(2 mg/L)，把心力衰竭患者(NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级)分为两组，分别接受瑞舒伐他汀和安慰剂治疗。结果发现:高浓度hs-CRP是心力衰竭患者预后的风险指标，瑞舒伐他汀可降低患者的hs-CRP水平，降低hs-CRP＞2 mg/L的心力衰竭患者病死率11%，减少冠状动脉不良事件的发生率，减少患者住院时间，减少心肌梗死、脑卒中的发生率，但不能使hs-CRP＜2 mg/L的心力衰竭患者受益。不同他汀类药物对冠心病患者预后影响的临床研究较少，目前还无比较瑞舒伐他汀与阿托伐他汀的大型临床研究。PROVE-IT研究[24]证明80 mg阿托伐他汀在减少心绞痛及血运重建方面优于40 mg阿托伐他汀。IDEAL研究[25]显示相对于辛伐他汀20 mg，80 mg阿托伐他汀可明显减少心肌梗死、外周动脉疾病、冠状动脉重建的比率。

2 安全性比较

他汀类总的不良事件发生率较低，目前不良反应数据主要从大型临床试验和各国FDA的不良报告系统数据库获得。不良报告系统数据可能存在选择偏倚及较多混杂因素，得出结论前需进行仔细而慎重的评价。而随机对照实验(RCT)往往限制条件较多，总的不良事件发生率低，临床价值相对有限。

2.1 肌肉毒性

他汀类相关性肌痛发生率大约为5%，肌病的发生率大约为0.1%，横纹肌溶解发生率为0.01%。Zipes等[4]分析了早期FDA的不良事件报告系统的数据(2001～2004年)，结果显示与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀并不会增加肌肉毒性的相关风险。而Hoffman等[26]分析了2005～2011年FDA不良反应报告系统的数据，发现瑞舒伐他汀的肌肉毒性明显高于其他他汀类药物。肌肉毒性总的不良反应风险依次是:瑞舒伐他汀＞阿托伐他汀＞辛伐他汀＞普伐他汀≈洛伐他汀，提示降脂效果越强，肌肉毒性可能也越大。JUPITER研究[20]发现20 mg/d瑞舒伐他汀治疗，肌痛肌无力发生率为16%，肌病的发生率为0.1%，肌溶解的发生率＜0.001%，与安慰剂对照无明显差异。SATURN研究[10]比较了大剂量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀(瑞舒伐他汀:40 mg/d，阿托伐他汀:80 mg/d)对冠状动脉斑块的作用。在评价不良反应方面，两组肌酸激酶升高10倍以上的发生率均较低(瑞舒伐他汀:0.1%，阿托伐他汀:0.6%)，无明显差异。

2.2 肾毒性

JUPITER研究[20]为目前为止样本量最大的双盲RCT研究，结果发现与空白对照相比，瑞舒伐他汀并不会增加肾功能损害[肾小球滤过率(GFR)值变化]的风险。SATURN研究[10]为大剂量他汀对斑块逆转的研究，发现瑞舒伐他汀40 mg/d能明显增加蛋白尿发生率(瑞舒伐他汀40 mg/d vs阿托伐他汀80 mg/d:3.8%vs 1.7%，P=0.02)。Zipes等[4]对早期的FDA的不良事件报告系统的数据(2001～2004年)进行分析，发现大剂量的瑞舒伐他汀(40 mg/d)会出现轻微的管型尿。Sakaeda等[27]分析了2004～2009年 FDA的不良事件报告系统关于肾脏不良事件的数据，发现与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀不会增加肾功能衰竭和血肌酐升高的风险。PLANETI研究[28]提示阿托伐他汀在保护肾功能(GFR值变化)方面优于瑞舒伐他汀，URANUS研究[29]则证实瑞舒伐他汀优于阿托伐他汀，其余研究都未发现明显差异。Wu等[30]的meta分析显示，与空白对照相比，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对高风险患者的肾功能都具有保护作用，进一步对瑞舒伐他汀和阿托伐他汀头对头研究进行分析，发现两者对于GFR的影响无明显差异(SD:－0.01，95%CI－0.18～0.16，P=0.89)，但发现瑞舒伐他汀会明显增加蛋白尿发生的风险(ratio of means:1.23，95%CI1.05 ～ 1.43，P=0.038)。Savarese 等[31]的meta分析也得到了类似的结果。

2.3 肝毒性

他汀类药物对转氨酶升高的风险总体较低。JUPITER研究[20]发现与安慰剂对照，20 mg瑞舒伐他汀不会增加肝功能损伤的风险，谷丙转氨酶大于基线值3倍以上的发生率约为0.3%。SATURN研究[10]显示瑞舒伐他汀40 mg/d组转氨酶升高(大于正常值上线3倍以上)的发生率为2.0%，明显高于阿托伐他汀80 mg/d治疗组的 0.7%(P=0.04)。Zipes等[4]对 FDA的不良事件报告系统的数据(2001～2004年)分析结果则提示，与阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀相比较，瑞舒伐他汀无明显增加转氨酶升高的风险。

2.4 对血糖及糖尿病的影响

近期，美国、欧盟药品监督管理部门先后发布了有关他汀类药品的安全性信息，警示他汀类的血糖异常等不良反应和药物相互作用。国家药品不良反应监测中心也发布了相应的不良反应信息通报。JUPITER研究[20]纳入高CRP的患者，结果发现与安慰剂对照，20 mg/d的瑞舒伐他汀在降低CRP的同时，增加了新发糖尿病风险27%(P=0.01)，而糖化血红蛋白和空腹血糖的水平无较大影响。Sattar等[32]对包括91 140例受试者的13项他汀类药物试验进行了一项荟萃分析，结果表明他汀类药物治疗可使新发糖尿病风险升高9%(OR=1.09，95%CI1.02 ～1.17)，各试验之间基本无异质性。经研究者计算，该结果表示每1 000人/年将增加约1例糖尿病患者。Rajpathak等[33]的荟萃分析包含了6项他汀类药物试验，共计57 593例受试者，同样指出糖尿病风险有轻微升高(RR=1.13，95%CI1.03 ～1.23)。

CORALL研究[34]提示80 mg阿托伐他汀和40 mg瑞舒伐他汀均能明显升高糖尿病患者糖化血红蛋白水平，阿托伐他汀组从7.4%升高至7.7%，瑞舒伐他汀组从7.6%升高至7.9%。Thongtang等[35]的小样本实验结果显示，大剂量的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀均能明显升高高脂血症患者胰岛素的水平，40 mg/d瑞舒伐他汀及80 mg/d阿托伐他汀治疗6周后，胰岛素中位数值分别升高8.7%和5.2%，提示两者可能会增加胰岛素的抵抗。SATURN研究[10]则发现大剂量瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对冠心病患者空腹血糖和糖化血红蛋白均无明显影响，两者之间也无明显差异。

除了上述的要点以外，有研究表明瑞舒伐他汀具有降低血尿酸，抗氧化，改善血管内皮功能等作用，但均未发现两者之间的差异。一项成本效益分析[36]纳入了JUPITER研究的数据，结果表明，瑞舒伐他汀20 mg的成本效益比约为辛伐他汀或阿托伐他汀40 mg的75%～85%，说明瑞舒伐他汀具有相对低的成本，更高的疗效(降低心血管事件及病死率)。

综上所述，从目前研究资料来看，瑞舒伐他汀在降低LDL-C、逆转斑块方面明显优于阿托伐他汀，而在抗炎效果方面无较大差别。在对心血管疾病的预防方面，尚缺乏有力的临床证据。另外，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀并不会增加不良反应的发生风险。但不同研究对瑞舒伐他汀与阿托伐他汀两种药物的不良反应评价结果并不完全一致。

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