多巴胺受体与动脉粥样硬化

杨迪 综述 曾春雨 审校

(第三军医大学附属大坪医院，重庆 400012)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是心脏及脑血管疾病的主要病理基础，其所致的冠状动脉硬化性心脏病是引起全球人类死亡的主要原因[1]。其确切病因目前尚未十分清楚，目前认为AS过程是一种由脂质代谢紊乱引起的慢性炎症反应过程，包括内皮细胞功能不全、单核/巨噬细胞、平滑肌细胞及其源性的泡沫细胞的迁移、活化、增生及炎症因子的释放等病理过程[2-4]。

实验室及以往的研究表明[5-7]，多巴胺受体可以通过影响内皮细胞的活化，平滑肌细胞迁移、增生、肥大等过程参与AS的病理生理过程，可能对AS具有保护作用。多巴胺受体及其相互影响的调节因子有望成为治疗AS发生、发展的新途径。

1 多巴胺与多巴胺受体

以往的研究表明[8-9]，儿茶酚胺能够通过影响炎症因子的释放、上调基质金属蛋白酶的表达等过程，参与或促进AS的发生、发展。多巴胺是一种儿茶酚胺类的内源性神经递质，通过其受体发挥对机体的作用。

多巴胺受体属于视紫红质类家族，是一种G蛋白耦联受体，须与G蛋白耦联才能产生胞内信使，将信号传导到胞内。多巴胺受体根据结构和药理特性不同可分为两类，即多巴胺D1类(包括D1和D5)受体和 D2类(D2、D3、D4)受体。G蛋白兴奋腺苷酸环化酶和磷脂酶C后，产生第二信使，如环一磷酸腺苷(cAMP)、三磷酸肌醇、二酰甘油和钙离子。这些第二信使再分别激活细胞内成分，如cAMP激活蛋白激酶A(PKA)、二酰甘油激活蛋白激酶C(PKC)等，PKA、PKC把信号转导到细胞核，调节核转录因子的活性，从而影响基因表达。D1类受体与激活型G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶从而增加cAMP水平。D2类受体与抑制型G蛋白耦联，调节离子通道活性和抑制腺苷酸环化酶活性，降低 cAMP 水平[10]。

2 AS的发病机制

由于AS存在多种致病危险因素，而这些因素之间的因果及伴随关系仍然没有定论。目前，医学界关于AS的发病机制主要有炎症及损伤反应学说、脂质浸润学说及氧化学说等，虽然这些学说对AS的发病原因及机制存在不同的理解，但都涉及AS是一种慢性炎症反应过程，包括内皮细胞功能不全、单核/巨噬细胞和平滑肌细胞的迁移活化、细胞聚集吞噬脂质泡沫化及炎症因子的释放等病理过程[3，11-12]。

AS的病变通常由血管内膜的损伤和损伤部位的脂质沉积开始[13]。在AS早期，内皮细胞受到各种刺激后释放多种细胞趋化因子和黏附分子，如单核细胞趋化蛋白-1、P-选择素、细胞间黏附分子-1等来调节单核细胞黏附和迁移。外周血循环中的单核细胞黏附于血管内皮，在血小板和内皮细胞黏附分子的参与下进一步迁移穿过内皮层进入血管内膜下，吞噬化学修饰的脂质[主要为氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)]转化为巨噬源性泡沫细胞;与此同时，内皮细胞、巨噬细胞及血管平滑肌细胞可合成分泌大量的生长因子如粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子、血小板源性生长因子等，促使已存在于内膜的平滑肌细胞、巨噬细胞发生迁移和增生，不断聚集的巨噬细胞及血管平滑肌细胞可以进一步摄取脂质形成泡沫细胞，此时纤维斑块形成。随着脂质不断沉积、大量增生的巨噬细胞、平滑肌细胞产生的胶原等细胞外基质成分增多、泡沫细胞的逐渐坏死崩解，粥样斑块形成。AS斑块的发展往往伴随斑块内新生血管的形成，在各种刺激因素的作用下，血管破裂导致血管内血肿形成和血管腔的闭塞，从而导致急性供血中断。此外，粥样斑块中存在大量细胞碎片，各类生长因子、炎性因子及游离胆固醇及其酯加速泡沫细胞的坏死崩解，随后纤维斑块不断变薄最终破裂形成血栓，引起血管堵塞。AS晚期病变还常常伴随斑块区域的钙化，致血管壁变硬变脆以及缺血性病变。上述病理生理过程最终引起各类心脑血管事件威胁人类的生命安全。

3 多巴胺受体与AS

如前所述，AS过程中所涉及的细胞主要有三种，分别是内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞。研究显示[5-6，14-15]，上述三种细胞皆有不同程度的多巴胺受体的表达，多巴胺受体参与AS的发生、发展过程，可能对AS起到一种保护作用。

3.1 多巴胺受体与内皮细胞

前面已经提到，内皮细胞受损是AS的始动因素之一。

研究表明[15-16]，多巴胺可以抑制脂多糖介导的微血管及微血管内皮细胞的细胞间黏附分子-1、白介素-8、P-选择素等炎性因子的分泌，同时减少中性粒细胞的迁移，且多巴胺在内皮细胞中有类似于H2O2的作用，易被氧化，有自由基清除的作用。Zarei等[7]发现，在人主动脉内皮细胞和人脐静脉内皮细胞并没有多巴胺D1类受体的表达，但有多巴胺D2类受体的表达。多巴胺可以通过多巴胺D2类受体抑制内皮细胞分泌血管性血友病因子的表达，血管性血友病因子为内皮功能活化的一种标记[17]，其血浆浓度在冠状动脉硬化性心脏病患者群中是升高的。

3.2 多巴胺受体与血管平滑肌细胞

如前所述，平滑肌细胞的迁移、增生、肥大等过程为AS主要的病理生理过程之一。

实验室及以往大量研究表明[5，18-21]，冠状动脉血管平滑肌细胞上存在多巴胺D1类受体，即D1、D5受体和多巴胺D2类受体中的D3、D4受体。以往研究表明[19，22-23]，活化血管平滑肌细胞上的 D1类受体，一方面可抑制血小板源性生长因子介导的血管平滑肌细胞的迁移、增生和肥大，所涉及的信号通路主要是对PKA的活化及对磷脂酶D、PKC和丝裂原活化蛋白激酶的抑制;另一方面血管平滑肌细胞上D1类受体的活化可抑制血管平滑肌细胞中血小板源性生长因子诱导的氧化应激反应，从而进一步减少血管平滑肌细胞的迁移及增生。实验室研究还表明[19，24-26]，多巴胺D3受体可以抑制血管平滑肌上胰岛素受体的表达，且活化多巴胺D1类受体可以通过下调胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1受体抑制胰岛素或者胰岛素样生长因子-1引起的血管平滑肌细胞的增殖;多巴胺D4受体可以抑制血管紧张素Ⅱ或者胰岛素介导的血管平滑肌细胞的增殖，且在WKY和SHR大鼠血管平滑肌上D4受体和胰岛素受体存在共存和生理连接，刺激多巴胺D4受体，WKY和SHR大鼠血管平滑肌上D4受体和胰岛素受体的共连接程度均出现下降。

3.3 多巴胺受体与巨噬细胞

如前所述，巨噬细胞吞噬化学修饰的脂蛋白成为泡沫细胞、巨噬细胞及其源性泡沫细胞在病变部位的迁移、增生、凋亡等也为AS的主要病理生理过程之一，其中ox-LDL诱导的巨噬细胞在斑块部位的原位增生已成为近年来AS病理生理过程的研究热点[27-32]。

实验室近期研究表明[14]，巨噬细胞上亦存在多巴胺D1类受体，且活化巨噬细胞上D1类受体可抑制ox-LDL诱导的巨噬细胞增生，可能对AS起保护作用，其机制可能是活化了细胞内MAPK/ERK和PI3K/Akt这两条信号通路。

4 小结

综上所述，多巴胺受体(主要是多巴胺D1类受体)可以通过对内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞不同程度的影响，参与甚至是防止AS的发生、发展，这点可以为与AS相关的心脑血管疾病的防治提供新的思路。而目前关于多巴胺D2类受体亚型与AS之间;多巴胺受体与平滑肌、巨噬细胞源性泡沫细胞之间的相互作用还有待于进一步研究。

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