心房颤动的药物治疗进展

刘宣 严金龙 综述 汤宝鹏 审校

(新疆医科大学第二附属医院心血管内科，新疆乌鲁木齐 830028)

心房颤动是临床上常见的心律失常类型，国内外多项流行病学资料显示，心房颤动可以增加发生脑卒中、痴呆、心力衰竭的风险，增加总死亡率40% ～90%[1]。国内大规模流行病学研究显示心房颤动总患病率为0.77%，患病率随年龄增长而增加[2]。2010年欧洲心血管病学会(ESC)公布的心房颤动治疗指南将其分成5类:首次诊断的心房颤动、阵发性心房颤动、持续性心房颤动、长程持续性心房颤动(longstanding persistant)和永久性心房颤动。心房颤动治疗的5项原则包括:抗凝治疗，预防血栓形成;缓解症状;治疗基础心脏病和诱因;控制心室率;恢复并维持窦性心律，即控制节律。节律控制与心室率控制是心房颤动治疗的两大策略，而选择哪一种比较合适尚有争议[3]，AFFIRM、RACE 及 AF-CHF 临床研究表明，节律控制并不优于心室率控制，不能降低病死率和脑卒中率[4-5]。目前主要的抗心律失常治疗方法:药物、导管消融和外科治疗近年来均有很大进展，但无论是节律控制还是心室率控制，药物仍为一线治疗的首选。近年来研发了许多新型抗心律失常药物:多通道阻滞剂如胺碘酮(amiodarone)类似物决奈达隆及选择性心房离子通道阻滞剂，如维纳卡兰等有一定的心房颤动转复作用;还研发了可替代华法林的新一代抗凝药物:直接凝血酶抑制剂达比加群酯及直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班，为心房颤动的治疗带来了更多临床上的选择。

1 心房颤动转复的新型抗心律失常药物

1.1 胺碘酮类似物——决奈达隆

决奈达隆为多离子通道阻滞剂，属最新Ⅲ类抗心律失常药物，与胺碘酮相似，同属苯呋喃衍生物，但分子结构中含甲巯基团，因而降低了亲脂性，减小了分布容积，去除了导致甲状腺功能异常的碘基，也就没有与碘相关器官的毒性，使用时无需负荷量，体内蓄积少，消除半衰期短，减少了肺毒性、眼毒性和神经病变等胺碘酮常见的不良反应。决奈达隆可以抑制钠通道和钾通道，能非竞争性拮抗肾上腺素能活性及α、β受体，并有钙通道阻滞的性能，因此决奈达隆能减慢窦性心律，减慢房室结传导，延长房室结不应期，延长QT间期。

决奈达隆在心房颤动维持窦性心律的治疗中已获得大量循证医学证据。DIONYSOS研究发现对于心房颤动复发决奈达隆并不优于胺碘酮，但是因为不能耐受不良反应而提前停药的决奈达隆明显少于胺碘酮，提示与胺碘酮相比，其安全性高而有效性低[6]。ATHENA研究发现和安慰剂相比，决奈达隆400 mg，2次/d治疗可以明显降低心房颤动和心房扑动患者心血管事件发生率，包括心血管原因导致的住院治疗和全因死亡[7]，一时间决奈达隆成为心房颤动治疗的一线药物。然而近期发表的PALLAS研究，计划入选10 800例持续超过6个月的永久性心房颤动(或心房扑动)患者应用决奈达隆治疗与安慰剂相比，在入选达3 236例时，发现决奈达隆增加了永久性心房颤动患者脑卒中、心肌梗死、周围血管栓塞和心血管死亡联合终点2.3倍，增加心血管原因住院治疗或死亡1.9倍[8]，为此，该研究提前终止。在欧洲的心房颤动治疗指南(2010年)中推荐决奈达隆用于心脏无结构异常、高血压、左心室肥大、冠心病和稳定性心力衰竭心功能Ⅰ/Ⅱ级的(NYHA分级)心房颤动已转复并维持窦性心律的一线治疗[9]，美国的心房颤动治疗指南(2011年)仅在孤立性心房颤动或轻度心脏结构异常和冠心病的心房颤动患者推荐决奈达隆为一线治疗[10]，两个指南都不建议决奈达隆用于重症心力衰竭(心功能Ⅲ/Ⅵ)，因为不稳定性心力衰竭甚至心功能Ⅱ级患者应用决奈达隆后病死率增加[11]。目前的指南更新推荐决奈达隆可作为心房颤动复发患者维持窦性心律中度有效的药物(Ⅰ类推荐，A级证据);但决奈达隆不应用于中重度心力衰竭患者，永久性心房颤动患者不推荐使用决奈达隆(Ⅲ类推荐，B级证据)，使用时需监测肝功能，因此决奈达隆是心房颤动节律控制的有效抗心律失常药物，其疗效略弱于胺碘酮，安全性需进一步确定，不能用于严重心功能不全患者，也不用于永久性心房颤动患者控制心室率，需检测肝功能。

其他胺碘酮类似物如celivarone(SSR149744C)和budiodarone(AT1-2042)正在临床试验阶段。

1.2 选择性心房离子通道阻滞剂——维纳卡兰

维纳卡兰是一种心房选择性多通道阻滞剂，其作用于心房Kv1.5离子通道，心肌细胞的Kv1.5通道主要是心房特异表达的延迟整流钾电流的超速激活成分Ikur电流，是心房肌动作电位形态的主要决定电流。由于Kv1.5通道蛋白主要在心房表达，抑制Ikur可延长心房肌的有效不应期，对心室复极没有明显影响。维纳卡兰通过阻断多种离子通道(K+、Na+通道)终止心房颤动，其主要靶点是Ikur电流，其作用机制还包括阻断瞬时外向钾电流Ito和INa等，是一种选择性心房多通道阻滞剂[12-13]。临床试验表明，维纳卡兰能有效终止心房颤动，尤其对初发性心房颤动效果显著，对持续性和永久性心房颤动效果较差[14]。

维纳卡兰起效迅速，半衰期 3～5 h，经肝脏CYP2D6代谢，肾功能、年龄、性别、种族、血压和心功能状态似乎对维纳卡兰的药代动力学均无影响[15]。在ESC 2010心房颤动管理指南中，维纳卡兰已获准用于心房颤动持续≤7 d的非手术患者，或心脏外科手术后发生心房颤动持续≤3 d患者的快速转复窦性心律。该药用于心房颤动复律推荐首剂3 mg/(kg·10 min)，转复时间中位数为8 min，若用药后15 min心房颤动仍持续，可再予2 mg/kg注射。荟萃分析表明，注射维纳卡兰后90 min内恢复窦性心律的患者相当于安慰剂或胺碘酮注射后的8.4倍，不增加严重不良反应，且不增加室性心律失常发生率，也未见药物相关性尖端扭转型室性心动过速，对心房扑动转复无效。禁用于以下情况:低血压;新发急性冠状动脉综合征＜30 d;心功能Ⅲ/Ⅵ级;重度主动脉瓣狭窄;QT间期延长(未校正 QT＞0.44 s)。ESC心房颤动指南(2012)推荐用于无或轻度结构性心脏病(Ⅰ类推荐，A级证据)，中度结构异常性心脏病和心功能Ⅰ～Ⅱ级患者需谨慎应用(Ⅱb类推荐，B级证据)[16]。目前正在进行AVRO临床试验，比较维纳卡兰与胺碘酮治疗初发性心房颤动的有效性和安全性，口服维纳卡兰能否用于远期维持窦性心律的治疗，有待于临床试验结果。

1.3 雷诺嗪

雷诺嗪是2006年美国FDA批准上市的抗心绞痛药物，通过阻断心肌细胞快钠电流和晚钠电流，从而降低细胞内Na+浓度，减少反向Na+/Ca2+交换和细胞内Ca2+蓄积，由此减少心肌耗氧，缓解心绞痛[17]，同时减少了Ca2+介导的早期后除极和晚期后除极，发挥抗快速心律失常作用[18]。雷诺嗪的电生理机制还不是很清楚，它抑制心肌细胞(房、室)晚钠电流的IC50在5～6 μmol/L，而抑制心室肌细胞快钠电流的IC50在 294 μmol/L，因此是选择性 INaL抑制剂，但心房肌和心室肌对快钠电流的反应不一致，对心室肌INa，雷诺嗪仅能轻微抑制，而对心房肌INa的抑制作用强，因此它又是心房选择性钠通道阻滞剂[19]，由于雷诺嗪可同时抑制心房INa、INaL和IKr，发挥了心房混合性离子通道阻滞作用，有效地纠治心房颤动。由于雷诺嗪的电生理特征，它能消除由索他洛尔、多非利特诱发的尖端扭转型室性心动过速，具有抗尖端扭转效应[20]。

雷诺嗪的FDA推荐剂量为500～1 000 mg，2次/d，能有效地降低加大的INaL和轻度延长QT间期，采用顿服雷诺嗪2 000 mg，心房颤动有效转复率可达77%。可用于结构性心脏病，在临床应用中未见致心律失常发生，安全性优于ⅠC类抗心律失常药[21]，但其抗心律失常作用尚需大规模前瞻性研究证实。

2 控制心室率的药物

多项临床研究表明:没有发现控制心室率在病死率、住院次数和生活质量方面逊于维持窦性心律治疗[4-5]，心房颤动时最常见的症状多由于快心室率引起，控制心室率有助于减轻或消除症状，改善心功能，提高生活质量。药物控制心房颤动患者心室率的目标为静息时60～80次/min，活动时90～115次/min。2010 ESC指南及2011美国心脏病学会/美国心脏病协会(ACC/AHA)指南依据2010年4月发表的RACEⅡ研究[22]作了调整，即对于无严重快速心率相关症状者，宽松的心室率控制策略(静息时心率＜110次/min)可能是合理的，主要是控制工作、活动和应激状态的心室率。一般使用抑制房室结内传导和延长其不应期的药物，如β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙拮抗剂、洋地黄和胺碘酮等药物，β受体阻滞剂控制运动时快心室率优于地高辛，两者合用效果优于单独使用。非二氢吡啶类钙拮抗剂如维拉帕米和地尔硫也是心房颤动时控制心室率的一线药物，尤其当心房颤动伴有快心室率合并心肌缺血或者哮喘、慢性阻塞性肺病不能使用β受体阻滞剂、洋地黄时，地尔硫可作为首选，合并预激综合征的心房颤动患者，禁用洋地黄、钙拮抗剂和β受体阻滞剂，可采用胺碘酮静脉注射或直流电复律。决奈达隆亦是有效控制心室率的药物。

伊伐布雷定作用于窦房结，通过特异性的抑制If起搏电流，降低窦房结自律性，从而减慢心率，对心脏传导系统、心肌收缩力无影响;对支气管平滑肌、血脂、血糖、血压无干扰;治疗剂量下不影响QT间期，无尖端扭转型室性心动过速的风险[23];停药后无反跳现象，不会诱发心肌缺血症状。使用伊伐布雷定会出现光幻想现象、非特异性视觉模糊等一过性视觉症状，是由于其影响了视网膜细胞的If通道，不影响生活质量，无需停药。口服伊伐布雷定后，能迅速且几乎完全被吸收，在血浆中的主要半衰期为2 h，有效半衰期为11 h。INITIATIVE研究证实伊伐布雷定能有效降低心室率，治疗稳定型心绞痛，还可以有效降低窦性心动过速患者的心室率[24]。然而是否能有效控制心房颤动患者的心室率尚需临床研究证实。

3 心房颤动的抗凝新药(心房颤动抗栓策略选择的新观点)

血栓栓塞性并发症是心房颤动致死致残的主要原因，而脑卒中是最为常见的表现类型。越来越多的研究证实，合理应用抗凝药物有助于显著减低缺血性卒中的发生率，目前心房颤动的抗凝治疗常用药如华法林为维生素K拮抗剂，虽然其抗凝效果肯定，但口服华法林治疗具有治疗窗口窄、受多种药物及食物代谢影响、需要严密监测等缺点。目前正在研发或已经上市的新型口服抗凝药主要包括直接凝血酶抑制剂、Ⅹa因子抑制剂、Ⅸ因子抑制剂、组织因子抑制剂及新型维生素K拮抗剂，其代表药物包括直接凝血酶抑制剂达比加群酯及直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班与阿哌沙班，具有固定剂量使用，无需监测，与药物、食物相互作用少等特点。

3.1 达比加群酯

RE-LY研究是迄今为止最大规模的心房颤动转归临床试验[25]，共18 113例心房颤动患者入选，比较两者剂量达比加群酯与华法林的有效性和安全性，结果显示，与华法林组相比，应用达比加群酯150 mg(2次/d)治疗组脑卒中与体循环栓塞发生率低于华法林组，严重出血事件发生率与华法林组相似，颅内出血减少;达比加群酯110 mg(2次/d)治疗组严重出血事件较华法林组减少，而脑卒中和体循环栓塞事件发生率与华法林治疗组相似。肾功能减退、高龄患者应减量。美国食品和药品监督管理局已于2010年10月19日批准达比加群酯作为华法林的一种替代手段用于心房颤动脑卒中预防[26]。

3.2 利伐沙班与阿哌沙班

利伐沙班与维生素K拮抗剂预防心房颤动脑卒中和栓塞的比较(ROCKETAF)研究[27]共纳入14 264例至少有2项脑卒中危险因素的非瓣膜性心房颤动患者，分为利伐沙班(20 mg/d)或华法林治疗，结果发现，在预防心房颤动患者脑卒中或体循环栓塞方面，意向性治疗人群分析结果利伐沙班的疗效不劣于华法林，治疗期人群分析利伐沙班优于华法林，但利伐沙班治疗组患者颅内出血与致死性出血发生率显著降低，基于此研究，美国2011年批准其上市用于心房颤动脑卒中预防。

阿哌沙班减少心房颤动患者脑卒中和其他栓塞事件的研究(ARISTOTLE)[28]在全球入选18 201例至少有一项脑卒中危险因素的非瓣膜性心房颤动患者，接受阿哌沙班(5 mg，2次/d)或华法林治疗，结果显示，与华法林治疗相比，心房颤动患者应用阿哌沙班可以更为有效地预防脑卒中或体循环栓塞事件，且出血性并发症发生率与全因死亡率均降低。

4 小结

随着人口老龄化，预计中国未来心房颤动患者将明显增加，心房颤动防治存在严峻的挑战，决奈达隆在胺碘酮化学结构基础上的改变，使其具有良好的安全性，然而临床疗效却低于胺碘酮。选择性心房离子通道阻滞剂克服了其他抗心律失常药物的致室性心律失常的不良反应，治疗初发性心房颤动效果显著，但仍需要大规模的临床试验证实其有效性和安全性。口服抗凝药物达比加群酯和直接Ⅹa因子抑制剂使心房颤动患者的抗凝治疗无需监测更加方便安全有效，且其具有较少受食物及其他药物影响等优点，具有广泛的应用前景。

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