胆汁酸与能量代谢调节

温 剑，付文广，雷正明

胆汁酸是胆固醇代谢的主要产物，由肝脏合成，并规律分泌入肠道，帮助乳化和消化食物中的脂类。胆汁酸作为信号分子，激活细胞核及细胞膜受体，而且通过多种信号途径参与糖、脂代谢的调节，与机体能量代谢的动态平衡密切相关［1］。

1 胆汁酸和脂代谢调节

胆汁酸对食物性脂类的吸收和胆固醇代谢具有重要调控作用。胆汁酸促进食物中脂肪的乳化，活化脂肪酶，增强脂肪酶的活性，促进脂肪的消化和吸收。早期研究发现，胆汁酸肠肝循环与肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）的合成之间呈反比关系。近期研究表明，胆汁酸可激活法尼醇X 受体-a（FXR-a）、TGR5等信号分子，通过多种信号途径反馈调节自身的肠肝循环，同时还有降低血浆高密度脂蛋白（HDL）和三酰甘油（TG）的作用。以上研究显示胆汁酸通过信号分子途径与脂蛋白及胆固醇代谢密切相关。其中FXR是胆汁酸信号在肝脏的主要介导途径［2］，已被证实与脂代谢相关疾病有密切联系，如胆石病、胆汁淤积以及脂肪肝等。

FXR 能通过对胆汁酸和脂蛋白的直接和间接调控，调节胆固醇以及TG 在血浆中的转运和在相应组织中的分解代谢。（1）在肝脏，FXR诱导短异二聚体伴侣（SHP）的表达，抑制CYP7A1 转录所必须的受体，如肝受体类似物-1（LHR-1）、肝X 受体（LXR）、肝细胞核受体4a（HNF4a），反馈性抑制肝脏胆汁酸以及TG 的合成。（2）在遗传性肥胖小鼠中，FXR 基因敲除后表现出TG水平显著升高，尽管VLDL并无改变，但载脂蛋白CII（apoCII）表达的下降才是减少TG 清除的原因。也有研究发现，服用FXR 激动剂可降低肥胖小鼠的TG水平，说明FXR的激活可降低VLDL，这与降低肝脏脂肪合成及TG水平密切相关［3］。（3）FXR诱导肝低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达和活性增加，表明FXR 的激活可降低血浆低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）［4］。（4）FXR 诱导磷脂转运蛋白（phospholipidtransfer protein,PLTP）表达，加速肝脏对HDL 中脂质的摄取和清除。（5）过氧化物酶体增殖受体γ辅激活 因 子-1a（peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1a,PGC-1a）也可作为FXR的辅激活因子参与减少肝TG 合成，增加TG 清除，并促进PGC-1a 介导的脂肪酸β氧化。（6）FXR 激活还可活化成纤维细胞生长因子-19（FGF-19），间接下调CYP7A1 的表达而减少胆汁酸合成。这可能会降低对饮食中脂质的吸收，导致脂肪组织减少和组织中甘油三酯水平下降。FGFl9 还可诱导人apoA 转基因小鼠原代培养肝细胞ERK1/2 发生磷酸化，激活下游的级联信号，从而抑制apoA 基因的表达，降低血浆apoA 和脂蛋白（a）水平。（7）无论在血脂正常或高脂血症患者中，通过BAS 治疗减少胆汁酸池，可使VLDL增加，导致TG升高，而高脂血症患者服用CDCA可降低TG。

因此，无论在人或小鼠，FXR 激活可通过多种途径改善高脂血症，减轻脂肪变性，有利于改善脂肪肝甚至非酒精性脂肪肝（NASH）。

2 胆汁酸和糖代谢调节

FXR可调节葡萄糖合成基因，如磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）、G6PD，但激活FXR 后对糖代谢的作用机制目前研究结果并不一致。（1）胆汁酸通过FXR-SHP途径在糖脂代谢的调节和相互联系中起着至关重要的作用［5］。研究表明FXR 激活后增加PEPCK表达和葡萄糖的输出［6］。野生型小鼠通过CA干预后，多种葡萄糖合成基因，如PPAR-1a、PEPCK和G6PD，表达减少，促进糖异生，降低空腹血糖，而FXR或SHP 基因敲除小鼠则无此现象，提示胆汁酸通过FXR-SHP 轴调节糖代谢［7］。CDCA 也可通过FXR 途径抑制HNF4a的表达而降低PEPCK和G6PD的转录［8］。FXR 基因敲除小鼠不仅表现出糖酵解和脂肪生成基因转录加剧［9］，同时肠道对葡萄糖的吸收延迟，证实FXR 在调节糖代谢中有着重要作用。（2）但也有报道证实，胆汁酸通过FXR依赖或不依赖的途径对G6PD、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK）及1，6 二磷酸果糖激酶等糖异生基因起抑制作用，调控糖代谢［10］。研究发现［11］，FXR敲除可以改善代谢综合征小鼠模型的血清糖代谢平衡。Bjursell M 等［12］也证实敲除FXR 可改善肥胖型小鼠血糖水平，增加能量消耗。尽管FXR对糖代谢的调控部分是矛盾的，但这也证实FXR 在糖代谢及胰岛素敏感性有着重要的调控作用，需要更多的研究证明其具体机制。

胆汁酸可能还通过激活一种G 蛋白耦联受体TGR5 来调节葡萄糖代谢。Watanabe 等［13］给小鼠喂食胆汁酸，发现其可增加褐色脂肪组织的能量消耗，改善葡萄糖代谢，并延缓肥胖和胰岛素抵抗的发生和发展。进一步研究发现，在褐色脂肪组织，胆汁酸与细胞膜上的TGR5结合后，胞内的cAMP产生增加，继而2 型碘化甲腺原氨酸脱碘酶（D2，cAMP 依赖性甲状腺激素活化酶）活性增强，最终通过促进线粒体活性而使细胞能量消耗增加，同时观察到这种效应在D2缺陷的小鼠缺失。在人类，D2活性增强也能够通过增加骨骼肌的氧化磷酸化作用而增加能耗，从而降低血糖。TGR5的活化还能促进胰高血糖素样肽-1的产生［14］。胰高血糖素样肽-1能促进胰岛素分泌，而改善葡萄糖代谢，同时也在一定程度上促进能量消耗和使体重减轻。此外，胆汁酸还能通过促进FGF-19 的表达，增加线粒体活性和能量消耗，从而改善葡萄糖代谢。已有报道证实，胆汁酸通过FXR-SHP 途径在糖脂代谢调节和相互联系中起至关重要的作用［15］。

葡萄糖可促进FXR和CYP7A1的表达，而胰岛素抑制其表达，则提示葡萄糖可调节胆汁酸代谢［16］。长期高血糖水平向肝脏发出信号，增加了ATP柠檬酸盐裂合酶的核丰度，从而增加乙酰辅酶A 的水平，这导致通过组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）的H3K9 的乙酰化作用增加，降低G9a 介导的H3K9甲基化，诱导CTP7A1的转录，使胆汁酸合成增加［17］。这项研究表明，病理条件下的高血糖水平可能也是调节胆汁酸合成的重要机制。Berrabah W 等［18］证实葡萄糖通过O-连接的N-乙酰葡糖胺糖基化修饰（O-GlcNAcylation）途径浓度依赖性调节FXR受体活性，进而调节肝脏胆汁酸的合成。

因此，胆汁酸和糖代谢是相互影响、调节的过程，从胆汁酸信号途径研究糖代谢异常相关疾病，如糖尿病、代谢综合征等，将是一个新的方向。

3 胆汁酸和能量代谢

胆汁酸作为信号分子参与代谢和能量平衡的调控，但也有文献报道人的血清胆汁酸水平并不与能量代谢一致［19］，这提示能量代谢可能与胆汁酸受体的水平有更大关系。考虑到胆汁酸的内分泌和旁分泌功能，胆汁酸的相关受体，如：FXR 和TGR5，已经作为代谢综合征和相关疾病，如：糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化、肝脏疾病、癌症等新的药物靶点。

胆汁酸激活多种信号途径，包括胆汁酸核受体FXR和FXR诱导的FGF19去调节进食状态下新陈代谢。在啮齿类动物中，棕色脂肪组织（BAT）是生热作用的主要位点。SHP 是FXR 的直接靶基因，能够通过抑制PGC-1 表达负调节BAT。SHP 缺陷小鼠会增加能量消耗，增加对食物诱导的肥胖症的抵制。FGF19 通过作用于肝脏和棕色脂肪组织（BAT）来调节能量代谢。

胆汁酸也可通过膜受体TGR5调节能量代谢［20］，而并不依赖FXR。TGR5 的基因敲除小鼠具有自发肥胖倾向，雌性小鼠给予高脂饮食体重明显增加［21］，而补充CA 后，激活TGR5 可防止高脂饮食引起的脂肪组织质量和形态的改变［22］。TGR5 对体重的影响主要是通过增加能量消耗而并非减少热量的摄取。TGR5的激活能诱导甲状腺激素Ⅱ型脱碘酶（deiodinaseⅡ,DII）的表达，从而在褐色脂肪局部提高甲状腺激素的水平，增加氧气消耗和能量的产生［23］。与此同时，TGR5 激动剂可能成为促进能量消耗，对改善肥胖、减重和基础代谢率有重要作用［24］。

AMPK（AMP-activated protein kinase）是监测细胞能量状态的“能量表”，广泛分布在肝脏、骨骼肌、脂肪、大脑等全身各处，主要促进葡萄糖、脂肪分解代谢和抑制能量的消耗（比如：蛋白质、脂肪酸和胆固醇等的合成）而促进能量的产生。肝内AMPK 的激活依靠其激活的AMPKα2的过度表达或者AICAR治疗去降低甘油三酯水平，而肝内AMPK 的缺失导致脂肪生成增加。Li 等［25］研究显示在人肝细胞中加入AICAR（AMPK 激活剂）能抑制CYP7A1 mRNA 的表达，而加入复合物C（AMPK 抑制剂）可以诱导CYP7A1 mRNA 的表达，这说明葡萄糖通过抑制AMPK 活性促进CYP7Al mRNA 表达。由于AMPK能抑制HNF4α的活性［26］，Li 等证实糖原通过抑制AMPK 活性进而激活HNF4α促进CYP7A1 的生成。因此，AMPK可能是胆汁酸与能量代谢之间的重要调控因素。

4 展 望

随着对胆汁酸信号通路的深入研究，胆汁酸不仅作为脂类食物的“皂化剂”，同时在糖、脂代谢和能量平衡的调节中也必不可少。特别是以中心性肥胖、高血压、糖耐量异常以及胰岛素抵抗（IR）、血脂紊乱、脂肪肝为主要临床表现的代谢综合症（MS）成为一种新的慢性疾病和公共卫生问题，胆汁酸及胆汁酸受体可能成为治疗代谢相关性疾病的新的方向。目前，胆汁酸衍生物已经进入临床研究阶段。Watanabe M等［28］证实胆汁酸结合树脂不仅可以降低胆固醇，还可以减重，改善胰岛素抵抗。相信不久就会有一批针对胆汁酸及胆汁酸受体的药物应用于临床，对代谢性疾病提供新的治疗手段。

［1］Hylemon PB,Zhou H,Pandak W M,et al.Bile acids as Regulatory molecules［J］.Lipid Res,2009,50：1509-1520.

［2］Kalaany NY,Mangelsdorf DJ.LXRS and FXR：the yin and yang of cholesterol and fat metabolism［J］.Annu,RevPhysiol,2006,68：159-191.

［3］Bilz S,Samuel V，Morino K，et al.Activation of the farnesoid X receptor improves lipid metabolism in combined hyperlipidemic hamsters［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab,2006,290（4）：E716-22.

［4］Langhi C,Le May C,Kourimate S,et al.Activation of the farnesoid X receptor represses PCSK9 expression in human hepatocytes［J］.FEBS Lett,2008,582（6）：949-955.

［5］Zhang Y,Lee FY,Barrera G,et al.Activation of the nuclear receptor FXR improves hyperglycermia and hyperlipidemia in diabetic mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA,2006,103：1006-1011.

［6］Stayrook KR,Bramlett KS,Savkur RS,et al.Regulation of carbohydrate metabolism by the farnesoid X receptor［J］.Endocrinology,2005,146（3）：984-991.

［7］Ma K,Saha PK,Chan L,et al.Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis［J］.J Clin Invest,2006,116（4）：1102-1109.

［8］Yamagata K,Daitoku H,Shimamoto Y,et al.Bile acids regulate gluconeogenic gene expression via small heterodimer partner-mediated repression of hepatocyte nuclear factor 4 andFoxo1［J］.J Biol Chem.2004,279（22）：23158-23165.

［9］Duran-Sandoval D,Cariou B,Percevault F,et al.The farnesoid X receptor modulates hepatic carbohydrate metabolism during the fasting-refeeding transition［J］.J Biol Chem,2005,280（33）：29971-29979.

［10］Yamagata K，Daitoku H，ShimamotoY，et al.Bile acids regulate gulconeogenic expression via small heterodimer partner-mediated repression of hepatocyte nuclear factor 4 and Foxol［J］.J Biol Chem,2004,279：23158-23165.

［11］Prawitt J,Abdelkarim M,Stroeve JH,et al.Farnesoid x receptor deficiency improves glucose homeostasis in mouse models of obesity［J］.Diabetes,2011,60（7）：1861-18671.

［12］Bjursell M,Wedin M,Admyre T,et al.Ageing Fxr deficient mice develop increased energy expenditure,improved glucose control and liver damage resembling NASH［J］.PLoS One,2013,20；8（5）：e64721.

［13］Watanabe M,Houten SM,Mataki C,et al.Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation［J］.Nature,2006,439：484-489.

［14］Thomas C,Gioiello A,Noriega L,et al.TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis［J］.Cell Metab,2009,10：167-177.

［15］Ma K,Saha PK,Chan L,et al.Farnesoid X receptor is essential for normal glucose homeostasis［J］.J Clin Invest，2006,116：1102-1109.

［16］Duran-Sandoval D,Mautino G,Martin G,et al.Glucose regulates the expression of the farnesoid X receptor in liver［J］.Diabetes,2004,53（4）：890-898.

［17］Li T,Chanda D,Zhang Y,et al.Glucose stimulates cholesterol 7alpha-hydroxylase gene transcription in human hepatocytes［J］.J Lipid Res,2010,51（4）：832-842.

［18］Berrabah W,Aumercier P,Gheeraert C,et al.The glucose sensing O-GlcNacylation pathway regulates the nuclear bile acid receptor FXR［J］.Hepatology,2013,28.doi：10.1002/hep.26710.

［19］Brufau G,Bahr M.J,Staels B,et al.Plasma bile acids are not associated with energy metabolism in humans［J］.Nutr Metab（Lond）,2010,3；7：73.

［20］Sato H,Genet C,Strehle A,et al.Anti-hyperglycemic activity of a TGR5 agonist isolated from Olea europaea［J］.Biochem Biophys Res Commun,2007,362（4）：793-798.

［21］Maruyama T,Tanaka K,Suzuki J,et al.Targeted disruption of G protein-coupled bile acid receptor 1（Gpbar1/M-Bar）in mice［J］.J Endocrinol,2006,191（1）：197-205.

［22］Watanabe M,Houten SM,Mataki C,et al.Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormoneactivation［J］.Nature,2006,439（7075）：484-489.

［23］Watanabe M,Houten SM,Mataki C,et al.Bile acids induce energy expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation［J］.Nature,2006,439：484-489.

［24］Per-Arne Svensson,Maja Olsson,Johanna C Andersson-Assarsson,et al.The TGR5 gene is expressed in human subcutaneous adipose tissue and is associated with obesity,weight loss and resting metabolic rate［J］.Biochem Biophys Res Commun,2013,433（4）：563-566.

［25］Li T，Chanda D，Zhang Y，et al.Glucose stimulates cholesterol 7αhydroxylase gene（CYP7A1）transcription in human hepatocytes［J］.J Lipid Res，2010，51（4）：832-842.

［26］Hong YH，Varanasi US，Yang W，et al.AMP-activated protein kinase regulates HNF4alpha transcriptional activity by inhibiting dimer formation and decreasing protein stability［J］.J Biol Chem，2003，278（30）：495-501.