治疗非小细胞肺癌的临床研究进展

陈 兰，范 娟

重组人血管内皮抑制素（商品名：恩度）Endostar具有广谱抗血管生成活性，其作用机制［1］是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤的营养供给，从而抑制肿瘤增殖或转移。恩度与化疗联合治疗非小细胞肺癌（NSCLC）已被收入NCCN 的非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）。近几年来国内许多专家学者在临床实践中积极应用恩度并进行了深入观察研究。现将恩度抗血管生成治疗在非小细胞肺癌中的临床研究进展进行综述。

1 恩度单药治疗

杨林等［2］报道恩度单药治疗晚期或复发的非小细胞肺癌疗效低，68例患者随机分为7.5mg/m2或15mg/m2两个剂量组，每天给药1 次，连续28 天。可评价疗效的患者60例。7.5mg/m2剂量组和15mg/m2剂量组有效率均为3.0%（P＞0.05）；中位TTP 分别为60 天和71 天（P＞0.05）；临床受益率高达66.7%。故建议采用7.5 mg/m2作为临床常规使用剂量。高红军等［3］报道11例常规治疗失败及复发的NSCLC 病人，接受恩度单药7.5～15mg/m2，用药28 天后，11例病人中PR 2例（18.2%），SD 8例（72.7%），PD 1例（9.1%）；4周后疗效确认：PR 1例（9.1%），SD 5例（45.5%），PD 5例（45.5%），临床获益（CR+PR）率为54.%。恩度单药治疗肺癌疗效低，可能与不具有细胞毒作用有关。在I期临床试验［4］中，10例肿瘤患者连续使用恩度28天后初步观察疗效。其中1例恶性黑色素瘤患者在治疗28天后复查骨扫描显示原多发骨转移灶有明显缩小或变淡，临床评价明显好转（MR），TTP持续7个月。1例肾癌患者病变稳定达1 年。这与国外I 期临床报道［5］相似，仅见到SD 和MR，未见CR 和PR 的患者。

2 恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌

杨林等［6］从2002 年9 月～2003 年4 月通过多中心Ⅱ期临床试验观察恩度联合长春瑞滨、顺铂（NP 方案）治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。入组晚期NSCLC 患者54例，给予恩度7.5mg/m2（d1～14）、长春瑞滨25mg/m2（d1,8）以及顺铂30mg/m2（d2,3,4）。21 天为一周期，共2～3 周期。同期行NP 方案治疗的33例患者作为对照组。试验组与对照组的有效率分别为37.0%和24.2%（P＞0.05），从数值上看，试验组的有效率增加，但经检验无统计学意义。试验组中位TTP 较对照组相比更长（151d VS 100d,P=0.0000）。中国最大规模的恩度Ⅲ期临床研究［7］是2003年4月～2004 年6 月进行的随机、双盲、对照、多中心试验，评价恩度联合长春瑞滨和顺铂（NP）治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。入组493例，试验组接受NP+恩度治疗，对照组接受NP+安慰剂治疗。486例可评价疗效，试验组和对照组的总RR 分别为35.4% 和19.5%（P=0.0003），总CBR（临床受益率）分别为73.3%和64.0%（P=0.035），总中位TTP 分别为6 个月和3 个月（P=0.0000）。对初治患者，试验组和对照组的RR 分别为40.0%和23.9%（P=0.0030），CBR 分别为76.5%和65.0%（P=0.0340），中位TTP分别为6.6个月和3.7个月（P=0.0000）；对复治患者，试验组和对照组的RR 分别为23.9%和8.5%（P=0.0340），CBR 分别为65.2%和61.7%（P=0.68），中位TTP分别为5.7个月和3.2个月（P=0.0002）。试验组的临床症状缓解率比对照组略高，但无统计学差异（P＞0.05）。试验组与对照组比较QOL 评分有明显提高（P=0.0155）。试验组与对照组在血液学及非血液学毒性方面，中、重度不良反应的发生率均无统计学差异。基于以上临床试验，中国国家食品药品监督管理局于2006 年7 月13 日正式批准恩度在中国上市，也被2006 年NCCN（中国版）NSCLC 临床实践指南推荐为一线治疗药物。刘文静等［8］纳入了自1998年～2011年2月进行的18个随机对照研究进行Meta分析，合计1825例非小细胞肺癌患者。结果显示：与单纯化疗相比，恩度联合化疗能提高总有效率［RR=1.85，95%CI（1.56，2.11），P＜0.000 01］、提高临床受益率［RR=1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］和降低11%发生白细胞减少的风险［RR=0.89，95%CI（0.82，0.97），P=0.006］，差异均有统计学意义；但在降低血小板减少［RR=0.87，95%CI（0.74，1.03），P=0.10］、肾功能损伤［RR=0.96，95%CI（0.69，1.34），P=0.82］、恶心呕吐［RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），P=0.08］及心脏毒性反应的风险［RR=2.15，95%CI（0.94，4.93），P=0.07］方面，两组差异均无统计学意义；在其它不良反应方面，两组差异也均无统计学意义。该系统评价结果显示，恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌是一种安全有效的治疗方法，且不增加毒副反应。Rong 等［9］纳入了2005年～2012年7月的15个随机对照试验，共1953例患者，进行Meta 分析，结果显示：恩度联合化疗治疗NSCLC 的总有效率分别为14.7%、13.5%，明显高于单纯化疗。此外，恩度联合化疗组的疾病进展时间TTP延长，并改善生活质量。主要的不良反应为血液毒性、肝功能损害及恶心、呕吐。恩度联合化疗组与单纯化疗组的不良反应发生率相似。

3 恩度联合放疗治疗非小细胞肺癌

李靖松等［10］观察了恩度联合放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的副反应和疗效。将40例肿瘤患者随机分为二组：治疗组（放疗+恩度）20例，放疗采用常规分割，原发灶及纵隔淋巴结剂量DT 60Gy～66 Gy/30f～33f/6～7w。放疗同时使用恩度15mg/d，d1～14，间歇7 天后重复。对照组20例只行放疗，剂量、分割方式同治疗组。治疗完成后评价疗效和不良反应。治疗组和对照组的完全缓解率分别为90%和65%，有显著性差异（P＜0.05）。治疗组放疗期间血常规、心电图、肝肾功能等同对照组，无异常改变。恩度联合放疗疗效优于单纯放疗，放射不良反应无明显增加。温林春等［11］观察了恩度联合三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的近期疗效和毒副反应。将31例局部晚期NSCLC患者随机分为两组，试验组（恩度联合放疗）14例，从放疗第1 天开始，每次放疗前30 min 给予恩度15 mg 静脉滴注，疗程为3 周，共15 次；对照组（单纯放疗）17例。结果显示试验组和对照组总有效率（CR+PR）分别为71.4%和64.7%（P＞0.05），临床受益率（CR+PR+SD）分别为92.8%和88.2%（P＞0.05），中位无进展生存时间分别为15.2个月和12.1个月，1年生存率分别为58.6%和48.7%。恩度联合三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的总有效率和临床受益率较单纯放疗均有所提高，但两组比较差异无统计学意义，毒副反应可以耐受。丁颖等［12］观察了恩度联合多西紫杉醇与顺铂同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的近期疗效及不良反应。28例患者随机分成试验组和对照组，每组14例。试验组采用恩度联合同步放化疗，对照组采用同步放化疗，结果显示试验组、对照组的缓解率分别为71.4%和64.3%，差异无统计学意义（P＞0.05）。残留病灶立体定向体部放疗补量后各组缓解率均有进一步提高，总缓解率分别达85.7l%和78.57%，差异无统计学意义（P＞0.05）。截至末次随访，试验与对照组肿瘤进展时间、1 年无进展生存率、1 年生存率、估计的中位生存期（MST）分别为13.0 月和11.8 月、64.3%和57.1%、78.6%和85.7%、21.1月和19.8月，差异均无统计学意义（P＞0.05）。主要的不良反应有骨髓抑制、恶心呕吐、I～Ⅱ级急性放射性肺炎及食管炎，两组不良反应差异均无统计学意义（P＞0.05）。多西紫杉醇与顺铂同步放化疗（以3DCRT为基础放疗）联合恩度治疗局部晚期非小细胞肺癌耐受性良好、不良反应可接受。

4 恩度胸腔灌注

马恩奇等［13］比较了恩度单药与恩度联合化疗治疗恶性胸腔积液的疗效。选取56例恶性胸腔积液患者，随机分为恩度单药组28例，恩度联合化疗组28例。单药组由引流导管胸腔注入恩度30mg+生理盐水50mL；联合组注入恩度30mg+顺铂40mg/m2+生理盐水40mL。胸腔注射化疗每周1 次，4 次为1 疗程。完成1疗程化疗后评价两组患者的治疗效果、生活质量改善情况及不良反应发生情况。结果显示联合组总有效率显著高于单药组（64.3%vs 46.4%），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者不良反应均轻微，联合组的生活质量改善率明显高于单药组（78.6% vs 53.6%），差异有统计学意义（P＜0.05）。吴凯等［14］观察恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗8例肺癌恶性胸腔积液患者，胸腔内注入恩度30mg 及顺铂30mg，视胸水吸收情况一周后可以重复。结果8例患者治疗胸水有效率为87.5%，生活质量改善率为87.5%，毒副反应较少。刘维等［15］报道了恩度联合顺铂胸腔内灌注治疗晚期非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的疗效和安全性。96例NSCLC 合并胸腔积液患者分为I、Ⅱ、Ⅲ组，分别注人顺铂、恩度及二者联用，每周1 次，连用3 周后评价疗效及生活质量。结果：I 组CR5例、PR9例、SD12例、PD6例，总有效率为43.75%；II 组分别为4、9、11、8例和40.63%；llI组分别为9、16、5、2例和78.13%。I 组和Ⅱ组治疗胸水有效率比较无统计学差异（P＞0.05），但均低于Ⅲ组（P 均＜0.05）。I 组和Ⅱ组生活质量改善率比较无统计学差异（P＞0.05），但均低于Ⅲ组（P均＜0.05）。贾青青等［16］报道了重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腔积液的近期疗效。将病例随机分为两组：治疗组（18例）胸腔注入恩度30mg+生理盐水40ml；对照组（14例）注入顺铂40mg+生理盐水60ml，每周2次，共2～4次。结果：治疗组中CR5例，PR9例，SD4例，有效率77.8%。对照组CR2例，PR5例，SD7例，有效率50%。差异有统计学意义（P＜0.05）。

纪雪华等［17］观察恩度胸腔内灌注治疗晚期非小细胞肺癌合并恶性胸腔积液的疗效和安全性。24例NSCLC合并胸腔积液患者胸腔注入恩度45～75mg/次+60ml 生理盐水，每周一次，连用2 周后评价疗效及安全性，结果治疗胸水有效率为58.33%。

5 展 望

恩度能使肿瘤血管系统暂时正常化，即达到“血管正常化时间窗”［18］，在这个时期中肿瘤血管结构和功能正常化，化疗药物更容易进入肿瘤组织，可能达到更好的治疗效果。根据“血管正常化理论”，恩度应该用于化疗之前，以便发挥其为化疗增敏的效果［19］。另一方面，先用化疗有效减低肿瘤负荷后再给予恩度似乎能更有效地抑制较低水平的促血管生长因子，抑制肿瘤新生血管形成。在临床实践中，如何确立恩度与化疗药物的最佳用药次序，选择何种化疗方案，从而发挥恩度抗血管生成治疗的最大潜力仍需更多的临床试验。

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