肿瘤恶液质治疗的研究进展

叶华平 综述，周业江 审校

肿瘤恶液质是一种涉及全身多个系统的多因素综合征，表现为患者正在丢失骨骼肌质量（伴或不伴脂肪质量丢失），而传统营养支持不能完全逆转，继而引起功能损伤持续续恶化。其病理生理特征为蛋白和能量呈负性平衡，这一负性平衡由食物摄入减少和异常代谢综合因素造成［1］。恶液质是肿瘤患者常见的并发症，约80%晚期肿瘤患者会出现癌性恶液质，约20%患者直接死于恶液质。患者主要临床表现为体重下降、食欲减退、疲倦、贫血、感觉异常及水肿等。具体的诊断标准：过去6 个月体重减低＞5%（除外单纯饥饿）；或体质指数（bodymassindex，BMI）＜20kg/m2同时伴有体重减低＞2%；或四肢骨骼肌质量指数与肌肉衰减综合征相一致（男性＜7.26kg/m2，女性＜5.45kg/m2）同时伴有体重减低＞2%。恶液质发生机制十分复杂，目前尚无有效逆转肿瘤恶液质的方法，其最佳方法为治愈原发肿瘤。因此，肿瘤恶液质治疗目标是用各种各样的药物制剂逆转体重和肌肉质量丢失，最少应维持体重，并防止其进一步下降［2-3］。治疗方法包括详细的评估及重复监测，积极的营养支持、抗炎治疗,继发肠胃症状及其他原因引起的摄入减少治疗以及评价抗肿瘤治疗选择等［3］。本文就近年来国内外治疗肿瘤恶液质相关研究情况进行综述如下。

1 药物治疗

1.1 大麻素类 大麻素类是以四氢大麻酚（THC）作为活性成分的高流动性水溶性物质。屈大麻酚（Dronabinol）是THC合成的口服形式，是负责刺激食欲的活性成分。屈大麻酚（美国）和大麻隆（加拿大）已被用于治疗癌症病人化疗副反应如恶心、呕吐［2］。关于THC 与晚期癌症性厌食的一些研究表明，不论患者有无体重改善，它都可以改善患者的情绪和食欲。大麻素通过特定的受体介导发挥作用，目前已检测到CB1 和CB2 两种类型的大麻素受体。不过，大麻素发挥其效果的确切机制不明确。此外，约20%患者服用后会产生欣快感、嗜睡、头昏等副作用，还需要更多的随机对照试验来明确其疗效。

1.2 赛庚啶（Cyproheptadine）赛庚啶是具有抗组胺特性的抗血清素药物，已证明对一些人有轻微的食欲刺激作用。一项随机对照试验发现，在晚期癌症患者赛庚啶具有温和刺激食欲的作用，虽然它不能阻止渐进性消瘦［4］。无论是在人类和实验动物，相当多的证据表明，食欲减退可能是通过增加大脑中的5-羟色胺能活性介导的。因此其阻断物，有益于刺激食欲产生。5-羟色胺受体拮抗剂如格拉司琼和奥坦西隆已作为癌症化疗止吐药物广泛用于临床［2］。

1.3 孕激素类 醋酸甲地孕酮（MA）和醋酸甲羟孕酮（MPA）是合成的、口服活性的促孕剂。1993 年被美国食品药品管理局批准用于治疗肿瘤相关厌食和恶液质，也是欧洲唯一被推荐使用的恶液质治疗药物。在一些随机对照研究发现,这些化合物能改善非激素响应肿瘤患者食欲、能量摄取、营养状况和癌症厌食恶病质综合征，但患者体力状态和生活质量（QOL）没有明显改善［5］。孕激素药物增加体重的机制目前仍不明确，可能与糖皮质激素活性有关。MA可能通过刺激神经肽Y（NPY）诱发食欲，MPA则通过抑制炎性细胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-a）的活性发挥作用［5］。

1.4 脑肠肽（Ghrelin）促进食欲的介质脑肠肽已被报道对于增加食欲具有关键作用，它是生长激素促分泌素受体的内源性配体。主要在胃中合成，空腹时释放。Ghrelin强烈刺激GH（生长激素）分泌，在同样的情况下作用比生长激素释放激素（GHRH）更有力数倍。此外，Ghrelin 和GHRH 还协同增加GH 的释放。GH 调节IGF-1（胰岛素样生长因子1）的水平并增加肌肉强度，然而GH提高脂肪分解，IGF-1促进蛋白质的合成、成肌细胞分化和肌肉生长［6］。Ghrelin通过诱导抗炎因子IL-10抑制促炎细胞因子产生，包括IL-1b、IL-6、TNF-a。同时在炎性损伤中，Ghrelin 通过抑制NF-jB 的活性控制多种致炎细胞因子的产生。恶病质的代谢条件下，MuRF1 和MAFbx 被上调，NFjB 激活可能调节骨骼肌蛋白酶表达和蛋白降解［6］。因此,Ghrelin 对NF-jB 激活和IGF-1 合成的作用在恶液质患者中有利于减少炎症反应和骨骼肌萎缩。一个实验研究已经表明，除了增加食物摄入量，Ghrelin 重复给药能够改善心脏结构和功能，在慢性心脏衰竭中（CHF）减缓心源性恶液质的发展。一项用口服脑肠肽模拟的II期随机对照双盲研究表明，恶液质患者去脂肪体重、总体重、手握力均有改善。因此，脑肠肽可能为治疗恶液质提供新的方向。

1.5 中药制剂 肿瘤恶病质属于中医“虚劳”范畴，认为其发病机制为五脏阴阳气血虚损。肿瘤恶病质患者的纳差、消瘦等症状都是由于患者久病不愈，气血阴阳不足、脏腑功能障碍、脾失运化、肌肤失于濡养所致。因此，对于肿瘤恶病质的治疗应当以补益为主，兼顾毒、瘀、痰、湿等邪实因素，辅以解毒、祛瘀、化痰、利湿等以利正气恢复。目前已经有许多发表的使用中药制剂治疗癌症患者恶液质案例，如枳朴六君子汤。陈捷［7］对56例癌症食欲不振—恶液质患者应用枳朴六君子汤与安慰剂进行对照研究，3周后发现治疗组患者进食量、体重、生存质量评分都有明显增加。最近关于其作用机制的研究表明，其成分10-姜（10-gingerol）是一种生物活性化合物,具有抗炎和抗氧化活性，可能通过抑制循环脑肠肽的降解酶来禁止酰基脑肠肽的降解［8］。还有研究表明，六君子汤可改善胃肠道动力障碍、肌肉萎缩和焦虑行为，提高患者存活率［9］。作为新的潜在治疗癌症恶液质药物，其确切机制值得进一步研究。

1.6 二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是人体必需的高度不饱和脂肪酸，在繁殖、发育、生长过程中起非常重要的作用。近年来其抗癌和抗炎作用被广泛研究报道。研究表明，EPA 和DHA 能明显抑制肿瘤的发生、生长和转移速度，对防治肿瘤有积极作用，口服二十碳五烯酸可以减轻恶液质患者体质量丢失，如果联合应用富含蛋白质和能量的营养物质可以获得瘦组织群的增加从而体质量增加，延缓肌肉组织的丢失。其主要机制是，抑制起源于AA 的花生酸类的生物合成，影响转录因子的活性、基因表达、信号的转录，调节雌激素的代谢，促进自由基和易氧化物转为新物质，影响胰岛素的敏感性和细胞膜的通透性［10］。同时，EPA和DHA还可以降低致炎因子的活性，在减少炎症反应方面有一定作用［10］。Russell 等发现EPA 既能下调促炎症反应因子，又能阻断肿瘤恶液质相关因子如PIF的影响［11］。

1.7 沙利度胺 又称反应停，是一种合成的谷氨酸衍生物。近年来发现也是一种免疫调节药物，其在内毒素诱导的单核细胞反应中能通过抑制细胞因子mRNA 的表达而减少细胞因子TNF-α的生成。在晚期肿瘤患者中，它可以改善失眠、抑制恶心、增加食欲。美国FDA在1995年批准了沙利度胺用来治疗获得性免疫缺陷综合征相关的厌食症，并随后准予其用于癌性厌食一恶病质。

1.8 雄性甾体激素 雄性甾体激素（anabolic androgenic steroids，AASs）是与睾酮相关的大家族，包括诺龙（Nandrolone，19-去甲睾酮）、氧甲氢龙（Oxandrolone，氧雄龙）等。研究表明AASs能够诱导骨骼肌细胞雄激素受体的表达，促进细胞内氨基酸的合成利用，从而刺激肌肉蛋白合成［12］。

1.9 IL-6抗体 IL-6抗体（ALD518）是目前新开发的用于治疗肿瘤恶液质和疲劳的药物，可以增加血色素、白蛋白和手握力，缓解疲劳。但目前还处于I期临床试验阶段［13］。

2 非药物治疗

2.1 营养治疗 恶液质是肿瘤患者常见的并发症和致死的主要原因，由于营养不良，机体代谢紊乱，导致患者体重、免疫功能下降及抗肿瘤治疗耐受性下降，手术治疗后感染、并发症及死亡率增加。同时，患者体力下降影响活动，导致生活质量下降。研究表明，营养支持治疗可以维持机体营养和功能状况，提高患者对抗肿瘤治疗的敏感性和耐受力，延缓恶液质进程和改善生活质量。此外，添加精氨酸、n-3 脂肪酸、核苷酸等免疫营养制剂，有利于改善肿瘤患者的免疫功能，缓解急性炎性反应。

2.2 营养咨询 晚期癌症患者恶液质的治疗应通过灵活改变病人的用餐类型、数量和时间，最大限度增加经口摄入量［2］。专业的医疗人员可以针对患者的具体营养情况以及特定需求来制定个性化的营养治疗方案［3］。目前已有营养咨询可增加接受化疗病人的营养摄入量和提高接受放疗病人的生活治疗的报道［14-15］。

2.3 运动锻炼 肿瘤恶液质患者疲劳症状较为常见，患者活动减少可导致机体适应性和活动耐受性的下降，适当的锻炼可以增加胰岛素敏感度、蛋白质合成率和抗氧化酶活性［3］。还可以抑制炎症应答和提高患者免疫功能。有报道称物理治疗可以帮助缓解疲劳和抑郁症［3］。

2.4 心理治疗 10%～79%不等的肿瘤患者常常伴随心理负担或精神症状如紧张、焦虑、抑郁等［2］，心理上的这些表现会影响到机体免疫力，精神-神经-免疫系统的相互影响使患者可能发生神经性厌食，更加重了肿瘤恶液质患者本身就有的厌食症，导致体重进一步下降。因此，心理治疗非常必要。苯二氮卓类能有效缓解患者焦虑和恐惧，目前，抗抑郁药物已经越来越广泛用于治疗伴有抑郁症的癌症患者。

3 小 结

肿瘤恶液质不同于饥饿，是一种涉及全身多个系统的多因素综合征，单一模式的传统营养治疗不能增加患者体重，逆转恶液质症状。早期发现疾病，多种药物及方式相结合的综合治疗可能有益于延缓恶液质的进程，改善患者生活质量，延长生存时间。

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