实体瘤诱导化疗的应用进展

杨 蜜 综述，吴敬波 审校

恶性肿瘤的发病率有逐年升高的趋势，人们对肿瘤的认识以及治疗的效果有了很大的提高。对于大部分实体肿瘤而言，肿瘤的局部治疗，如手术切除或放疗是标准的治疗方式。但是对于部分局部晚期肿瘤患者而言，肿瘤局部浸润广、毗邻重要的器官或组织复杂时，使得局部治疗的难度提高，往往很难有效解决肿瘤负荷，并保证正常解剖及功能的完整性，达到“治愈”肿瘤的目的。因此单纯的局部手段治疗肿瘤，变得不太现实，采取多学科综合治疗成为目前有效且主要的治疗方式。诱导化疗（induction chemotherapy），又称为新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）、术前化疗、放疗前化疗，是指对局部中晚期无远处转移性肿瘤患者应用局部治疗（手术或放疗）之前进行系统的、全身的药物治疗。用于肿瘤血供良好时，有利于药物到达局部肿瘤组织，杀灭肿瘤细胞及微小转移病灶，减少远处转移的风险，从而达到缩小局部肿瘤，减小局部治疗的范围，增加局部治疗的有效率，尽可能保护主要器官解剖和功能的完整。目前已经广泛用于各类实体肿瘤中。现就诱导化疗的应用作一综述。

1 常见恶性肿瘤的运用适应证

对于大部分早期肿瘤而言，局部治疗往往能有效的解除肿瘤负荷。对于早期肿瘤而言，局部治疗常常简单而有效。对于很多肿瘤而言，由于其生长缓慢，位置隐匿，发现时多为局部晚期，局部治疗的风险及难度增大。因此关于诱导化疗这方面的研究主要集中在局部中晚期各类实体肿瘤的患者中。

由于头颈部肿瘤的高发病率，以及解剖结构复杂及重要组织器官较多的限制，诱导化疗广泛应用其中。就头颈部肿瘤而言，2009 年的一项对头颈部肿瘤化疗进行了Meta分析［1］，分析包括17346名局部晚期头颈部鳞癌患者的87 个临床试验，分别对使用同步放化疗（CRT）、诱导化疗（IC）和辅助化疗的获益率进行总结，结果显示：化疗的使用使5 年生存率（OS）提高4.5%，亚组分析显示2.4%的获益率由诱导化疗提供，同时对比单纯同步放化疗组，诱导化疗在降低远处转移上更有利。Glenn J 等［2］对诱导化疗在局部晚期头颈部的使用情况进行总结时得出结论：对于局部晚期肿瘤患者及存在远处转移风险的患者来说，使用诱导化疗能够获益。Dana Faber Cancer Institute把头颈部肿瘤使用诱导化疗的适应症总结归纳如下：（1）N 分期为N2b、N2c、N3；（2）存在下颈部病变的患者；（3）皮肤受侵或远处转移的患者；（4）局部晚期患者，或在影像学上存在可能转移病灶但缺乏病理证实的患者。

对于乳腺癌患者而言，早期使用新辅助化疗的目的是出于女性对乳房功能及美观的考虑，使最初不能实施保乳手术患者实现保乳需求。CHEN等［3］研究结果显示，新辅助化疗后接受保乳手术的患者的比例达到67.8%，显著高于未使用新辅助化疗（59.8%，P=0.002）。尽管如此，但复发率却高于化疗前就能获得保乳机会的患者，这可能与适应证的选择有关系。对于局部晚期患者而言，诱导化疗的使用使患者降低分期，有效改善预后并在Harry D 等［9］的试验中得到证实。

Nakamura 等［4］对非小细胞肺癌多项随机试验共564例患者手术及术前新辅助化疗的疗效进行了一项Meta 分析，结果显示：新辅助化疗后手术,可在1 年生存率及3 年生存率获益,5 年生存率则无意义。同时该分析得出，新辅助化疗的突出作用仅体现在ⅢA期非小细胞肺癌中。这与Weder W［5］的试验结果相似，即诱导化疗使得3年生存率提高6%。

对于晚期妇科肿瘤，特别是卵巢癌，新辅助化疗应用广泛，主要作用是缩小肿瘤体积，使肿瘤与毗邻正常组织粘连减轻，为肿瘤细胞减灭术提供可能；同时能够改善胸腹水，提供手术的耐受性；使肿瘤细胞休眠，减少手术引起细胞扩散、种植的可能。Van等［6］的研究发现，在入组的所有ⅢC/Ⅳ期患者中肿瘤体积＞45mm3时，新辅助化疗均能使其生存获益，尽管如此，晚期卵巢癌预后仍然较差。而对于宫颈癌而言，部分机构对诱导化疗进行了研究，但结果尙存在争议，需大量临床试验结果证实。

在近年来的NCCN指南中，对于局部晚期的头颈部肿瘤、乳腺癌、消化道肿瘤、妇科肿瘤等大多数局部晚期实体肿瘤而言，诱导化疗或新辅助化疗为其推荐的治疗方式［7］。

2 使用诱导化疗的疗效评价

治疗初期，由于患者一般身体状况佳，对化疗的耐受力高及肿瘤血供丰富的情况下，化疗药物能够更好的到达肿瘤组织，杀灭肿瘤细胞及潜在可能的微转移病灶，使得肿瘤细胞死亡、裂解，缩小肿瘤体积，降低疾病分期为局部治疗提供更安全的边界。

2.1 肿瘤及阳性淋巴结的评价 Fountzilas G等［8］的Ⅱ期临床研究，对31例Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者分别采用2 周期卡铂+紫杉醇的新辅助化疗后，予以顺铂同步放化疗，或者直接予以同步放化疗。2周期新辅助化疗治疗结束后对原颈部淋巴结及鼻咽部肿瘤情况进行评价：新辅助化疗组区域淋巴结及鼻咽部的变化评价为PR者18例，CR者12例。

Harry D等［9］研究了局部晚期乳腺癌使用诱导化疗的早期疗效，入组的1206名患者中，通过随机分组的方式分为3组，分别使用多西他赛100mg/m2 d1、多西他赛75mg/m2 d1+卡培他滨825 mg/m2 bid D1-14、多西他赛75mg/m2 d1+吉西他滨1g/m2 bid d1、d8（均为每21天）为方案诱导化疗。分别在4周期诱导化疗后及手术前对乳腺原发肿瘤及阳性淋巴结进行评价。结果显示：4周期诱导化疗后的临床缓解率三组分别为：36.6%、32.2%及40.2%，P=0.09；术前的临床缓解率三组分别为：58.3%、55.4%及56%，P=0.74；术前对乳腺原发肿瘤进行评价，病理完全缓解率（pCR）三组分别为：32.7%、29.7%及38.1%，P=0.69；术前乳腺原发肿瘤及淋巴结共同达到pCR三组分别为：25.8%、23.2%及26.9%，P=0.51。这说明在晚期乳腺癌中，诱导化疗可有效缩小肿瘤，且在乳腺癌中，化疗方案的不同不直接影响其近期疗效。

在局部中晚期食管癌Lee 等［10］的研究显示：放疗前给予3周期的顺铂+氟尿嘧啶的诱导化疗可以有效的使GTV 平均缩小61%,不仅获得安全的肿瘤边界，而且增加了最小肿瘤剂量（P=0.002）。Matthew D等［11］对单纯手术治疗和诱导化疗后手术治疗食管癌的预后进行了研究，选取了各个分期的食管癌病人共455例,研究发现,所有患者中诱导化疗后有14%的患者达到病理CR。在76例临床分期为Ⅱ期的肿瘤患者中，使用诱导化疗后，38例患者降期，20例患者分期未改变，18例患者分期增加，达到降期的患者中71%的患者降低了T分期，8%的患者降低了N分期。100例分期为Ⅲ期的患者，使用诱导化疗后，68例患者降低了临床分期，29例患者分期未改变，3例患者分期增加，其中15%降低了T 分期，15%的患者降低了N 分期。使得29%的患者获得了病理完全缓解，诱导化疗组93%的患者达到了R0（切缘阴性）切除。这与Van 等［12］结果相符，试验结果显示：在参加试验的178例晚期食管癌中，单纯手术组及诱导化疗组的R0 切除率分别为69%和92%（P＜0.05），结果具有临床意义。这说明诱导化疗缩小肿瘤降低分期的同时，为手术治疗提供了更安全的手术边界，提供了治疗的有效性。

McCormack 等［13］在近期2012ASCO 会议上公布了的关于宫颈癌使用新辅助化疗的试验结果。在选取的46例Ⅰb-Ⅲb期宫颈鳞癌患者中，使用新辅助化疗后，70%的患者疗效评价为CR/PR，22%的患者疗效评价为SD，4%的患者评价为PD。分析其试验结果产生中SD及PD的原因，这可能与病例选取了部分早期宫颈癌及入组病例数较少有关。

在局部晚期非小细胞肺癌中，Gonzalez M等［14］研究的显示：使用新辅助化疗后予以患者行c-VATS 术（全腔镜下肺叶切除术）切除肿瘤，使得手术时间缩短至160.48min，术中失血量、术后恢复时间及平均住院天数等均减少，治疗期间化疗毒副反应为1～3 级，均在可耐受范围内。

尽管化疗方案的不同可能会对临床疗效的评价有所影响，但是多数临床试验结果显示，诱导化疗的使用能获得早期临床及病理效果，提高对早期疗效的评价。

2.2 远期疗效（生存分析及预后）Posner MR 等［15］的试验中153例Ⅲ-Ⅳ期的喉癌及下咽癌患者分别接受3周期的TPF诱导化疗后，根据其缓解程度分为手术组（＞50%）及放疗组（＜50%）。结果显示：75.8%的患者在诱导化疗后得到了不同程度的缓解，但在喉功能的保护、OS 及PFS 方面两组之间未见差异（P＜0.05）。Paccagnella A 等［16］的Ⅱ期临床试验中，101例Ⅲ-Ⅳ期头颈部鳞状细胞癌分为单纯放疗组及诱导化疗后放疗组，评价两组患者放疗结束后6～8 月达到CR 率，结果显示：诱导化疗组及单纯放疗组的CR 率分别为：50%及21.2%（P＜0.05）。随访中发现，诱导化疗组及单纯放疗组的中位PFS 及OS 时间分别为：33.3M 和19.7M，39.6M 和30.4M。可见诱导化疗组能够获得较长的生存时间，并减慢局部复发的时间。同时治疗相关性副反应的出现率两组相似。目前试验结果正在进一步更新中。

在局部头颈部肿瘤中，诱导化疗的使用较为广泛，无论是诱导化疗后手术还是放疗，均能达到较可观的临床疗效，特别是在降低复发及远处转移方面。Robert 等［17］的关于诱导化疗的Ⅲ期临床试验中，145例患者分为3 周期TPF 诱导化疗后同步放化疗组及同步放化疗组，两组的3 年OS 分别为：73%和78%，（P＞0.05）,3 年PFS 分别为：69%和67%，且治疗期间诱导化疗组发生3～4 级毒副反应与同步放疗组相比未见明显差异。Katherine等［18］的研究中，局部晚期头颈部肿瘤（主要为口咽癌）使用诱导化疗、放疗或手术，1年、3年、5年OS分别为96%、92%和89%。且在早期的3年随访中，无1例未局部复发者及远处转移。Matthew D.Taylor 等［1］在随访中发现，达到降期的Ⅱ期的食管癌患者中治疗组及诱导化疗组的1、3、5 年生存率分别为72%和84%（P=0.22），37%和55%（P=0.13），30%和49%（P=0.08），均无明显的统计学意义，同时在分期未改变及分期增加的患者中，两组的1、3、5 年生存率亦无临床意义。达到降期的Ⅲ期患者中治疗组及诱导化疗组的1、3、5 年生存率分别为63%和75%（P=0.44），33%和51%（P=0.01），33%和44%（P=0.04），可见诱导化疗可提高Ⅲ期患者术后的3、5年生存率，同样在分期未改变及分期增加的患者中，两组的1、3、5 年生存率亦无临床意义，并不出现明显的化疗反应。在他们的研究中除诱导化疗后增加手术伤口感染的风险外，并不增加其他治疗相关副反应如手术时间、术中失血、术后恢复等。可见诱导化疗的生存获益体现在中晚期肿瘤。

3 使用诱导化疗的相关毒副反应

诱导化疗或新辅助化疗的使用不可避免会产生药物致相关毒副反应的发生，但这种毒副反应的发生是否影响局部治疗的进程或者疗效，目前仍未有明确的定论。

头颈部肿瘤中Katherine等［18］对诱导化疗后局部治疗患者的功能进行的问卷调查中显示：与治疗前基础数据相比，治疗结束后吞咽功能值降低13%，在随访的5.9 年中，7.1%的患者发生慢性吞咽困难，其中4.8%的患者采取胃造瘘的方式解决营养问题。目前与未使用诱导化疗组进行对比数据正在进行前瞻试验中。

Gonzalez M 等［14］关于诱导化疗是否影响非小细胞肺癌性肺叶切除后并发症发生的临床研究中结果显示：在其入组的99例患者中，28例选择了使用诱导化疗。术后90天两组的死亡率分别为：3.6%和2.8%；疾病发生率分别为：54%和49%；支气管狭窄分别为3例（10.8%）和2例（2.8%）（P=0.3）；结果均无明显统计学意义，说明在此试验中诱导化疗的使用并没有增加治疗相关死亡率及术后并发症。但在McCormack等［13］研究诱导化疗（卡铂+紫杉醇）在宫颈癌的应用的试验中观察到，在使用诱导化疗期间，20%（9/46）的患者发生了NCI分级达3或4级的毒副反应，如贫血、血小板减少、粒细胞减少等，其中有3 名患者因此推迟治疗时间。同时整个治疗期间及随访中观察到诱导化疗组63%的患者发生3或4级毒副反应，主要为腹泻、呕吐、恶心等。

BANU K 等［19］对比了在乳腺癌使用FAC 诱导化疗的同时，给予G-CSF（中性粒细胞集落刺激因子）支持与否对临床疗效及毒副反应的影响，结果显示：两组5年OS分别为：66.3%和66.6%，DFS分别为：55.6%和67.2%，均无明显临床意义。但是在未给予G-CSF组，3 或4 级粒细胞缺乏症的发生率明显高于使用G-CSF组（68%和60%，P＜0.0001）。两组其他毒副反应，如恶心、呕吐、粘膜炎、心脏毒性等并未见差异。可见G-CSF支持可减少诱导化疗3或4级粒细胞缺乏症的发生。

4 小 结

诱导化疗或新辅助化疗的近期疗效：如明显缩小肿瘤体积，降低分期，降低远处转移风险，提高局部治疗的有效性等方面经临床试验结果验证有一定的临床疗效，同时目前诱导化疗时靶向药物的加入为诱导化疗的使用添砖加瓦。但是在远期疗效上各种实体肿瘤的不同临床试验结果却存在差异，如在头颈部肿瘤中的鼻咽癌，妇科肿瘤中的宫颈癌等。使用适应症的把握，使用周期数，局部治疗的时机，局部治疗的安全边界如何确定，目前仍未规范，仍存在争议。期待更多的临床试验结果，为临床的综合、个体化治疗提供规范依据。

［1］Pointreau Y,Atean I,Fayette J,et al.Induction chemotherapy in head and neck cancer：A new paradigm［J］.Anticancer Drugs,2011,22（7）：613-620.

［2］Glenn J.Hanna,Robert I.Haddad,Jochen H.Lorch,et al.Induction Chemotherapy for Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer：Past,Present,Future［J］.The Oncologist,2013,18（3）：288-293.

［3］Chen A M,Meric-bernstam F,Hunt K K,et al.Breast conservation after neoadjuvant chemotherapy［J］.Cancer,2005,103（4）：689-695.

［4］Nakamura H,Kawasaki N,Taguchi M,et al.Role of preoperative chemotherapy for non-small cell lung cancer：a meta-analysis［J］.Lung Cancer,2006,54（3）：325-329.

［5］Weder W,Collaud S,Eberhardt WE,et al.Pneumonectomy is a valuable treatment option after neoadjuvant therapy for stage III non-small-cell lung cancer［J］.J Thorac Cardiovasc Surg,2010,139（6）：1424-1430.

［6］Van Meurs HS,Tajik P,Hof MH,et al.Which patients benefit most from primary surgery or neoadjuvant chemotherapy in stage IIIC or IV ovarian cancer?An exploratory analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer 55971 randomised trial［J］.Eue J Cancer,2013,49（15）：3191-201.

［7］NCCN Clincal Practice Guidelines in Oncology,Natinal Comprehensive Cancer Network［S］.2013.

［8］Fountzilas G,Ciuleanu E,Bobos M,et al.Induction chemotherapy followed by concomitant radiotherapy and weekly cisplatin versus the same concomitant chemoradiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma：A randomized phase II study conducted by the Hellenic Cooperative Oncology Group（HeCOG）with biomarker evaluation［J］.Ann Oncol,2012,23（2）：427-435.

［9］Harry D.Bear,Gong Tang,Priya Rastogi,et al.Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer［J］.N Engl J Med,2012,366（4）：310-320.

［10］Lee AW,Tung SY,Chua DT,et al.Randomized trial of radiotherapy plus concurrent-adjuvant chemotherapy 和radiotherapy alone for regionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.JNatl Cancer Inst,2010,102（5）：1188-1198.

［11］Matthew D.Taylor,Damien J.LaPar,John P.Davis,et al.Induction Chemoradiotherapy and Surgery for Esophageal Cancer：Survival Benefit With Downstaging［J］.Ann Thorac Surg,2013,96（1）：225-231.

［12］Van Hagen P,Hulshof MC,van Lanschot JJ,et al.CROSS Group［J］.N Engl J Med,2012,366：2074-2084.

［13］McCormack M,Kadalayil L,Hackshaw A,et al.A phase II study of weekly neoadjuvant chemotherapy followed by radical chemoradiation for locally advanced cervical cancer［J］.Br J Cancer,2013,108（12）：2464-2469.

［14］Gonzalez M,Litzistorf Y,Krueger T,et al.Impact of induction therapy on airway complications after sleeve lobectomy for lung cancer［J］.Ann Thorac Surg,2013,96（1）：247-252.

［15］Posner MR,Lorch JH,Goloubeva O,et al.Survival and human papillomavirus in oropharynx cancer in TAX 324：A subset analysis from an international phase III trial［J］.Ann Oncol,2011,22（5）：1071-1077.

［16］Paccagnella A,Ghi MG,Loreggian L,et al.Concomitant chemoradiotherapy versus induction docetaxel,cisplatin and 5 fluorouracil（TPF）followed by concomitant chemoradiotherapy inlocally advanced head and neck cancer：A phaseII randomized study［J］.Ann Oncol,2010,21（7）：1515-1522.

［17］Robert Haddad,Anne O‘Neill,Guilherme Rabinowits,et al.Induction chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy（sequential chemoradiotherapy）versus concurrent chemoradiotherapy alone in locally advanced head and neck cancer（PARADIGM）：a randomised phase 3 trial［J］.Lancet Oncol,2013,14（3）：257-264.

［18］Katherine A.Hutcheson,Jan S.Lewin,F.Christopher Holsinger,et al.Long-term functional and survival outcomes after induction chemotherapy and risk-based definitive therapy for locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck［J］.Head Neck,2013,6（18）：1-7.

［19］Banu K.Arun,Kapil Dhinghra,Vicente Valero,et al.Phase III Randomized Trial of Dose Intensive Neoadjuvant Chemotherapy with or Without G-CSF in Locally Advanced Breast Cancer：Long-Term Results［J］.The Oncologist,2011,16（11）：1527-1534.