单参数法估算取代苯胺的pKb值

（台州学院医药化工学院， 浙江 台州 316000）

单参数法估算取代苯胺的pKb值

范 强，闫 华 ，金燕仙，罗海霞，饶卫东，钟爱国

（台州学院医药化工学院， 浙江 台州 316000）

用密度泛函理论方法DFT/B3LYP与基组6-31 + G(d, p)，优化了 15 种苯胺和取代苯胺分子结构，发现苯环氨基上氢原子的自然原子轨道电荷 (NBO) 值与其实验碱式电离平衡常数 (pKb) 值之间具有良好的线性相关性， 普遍比其原子核静电势电荷 (ESP) 值拟合较好. 计算了17 种未知 pKb值的取代苯胺化合物的NBO 参数，代入拟合出的线性参数方程, 发现与流行软件 ACD-Labs 6.0 检索得到的取代苯胺的 pKb实验值非常接近，相对误差（SD）小于±0.1%。

密度泛函理论；自然原子轨道电荷；ACD-Labs 6.0比较分析；取代苯胺；pKb值

苯胺类化合物的酸(碱)电离常数pKa(pKb) 值是分析和研究其在反应速率、毒性和生物活性等现象的重要参数[1-4]，尽管常见的有机化合物的 pK值可以通过实验确定或从相关手册上查到，但对于有些物质，如一些反应中间体，其值却无法用实验方法准确测量和从相关手册上查到. 不仅如此，在某些情况下，实验测定值还存在较大不确定性。而实验法的局限性和准确性局限以及苯胺类化合物的易挥发和剧毒性，通过计算化学方法获得其重要物理参数成为了可能. 随着计算机辅助药物分子设计的发展，高精度、简便易行的计算方法日苴受到重视. 计算方法见诸报导的已有多种[5,6]。这些方法各具特色，但也都分别存在一些明显的缺点。 从分子的结构出发, 运用计算的方法获得pKb值，能够弥补实验方法的不足，并能提供相当的精度. 研究表明，化合物的构效关系(QSAR)同样适用于研究取代苯胺类化合物（见图1）的pKb值，建立具有pKb预测能力的数学模型，对于了解苯胺类化合物的药理及毒理性质也具有重要的应用价值[7,8]。

图1 取代苯胺的结构式及编号Fig.1 The structural formula of substituted anilines

1 计算方法

1.1 量化参数计算法

先用Gaussion 09W软件包，构建15个已知实验pKb值的取代苯胺的分子结构模型，然后在DFT/B3LYP/6-31G+(d，p)水平下，优化结构计算得到相对应的量化参数，分别记录苯胺及取代苯胺上氨基团里面N、H原子上的静电势电荷(ESP)和自然原子轨道电荷(NBO)值[7,8]. 然后用Origin 7.5软件分别对这些量化参数(X轴)对其实验pKb值(Y轴)做线性回归，获得6个方程（分别是12号H原子、13号H原子、11号N原子的ESP/NBO与pKb的关系.通过比较方程式相关系数R大小，选择一个最优量化参数用于苯胺类化合物pKb预测.

1.2 回归方程检验

选取17种未知不同取代基的苯胺类化合物pKb值，用Gaussion 09 W软件优化计算其12号氢原子的NBO参数，并将得到的量化参数代入拟合得到的参数方程，计算其pKb值，然后与最流行的ACD-Labs 6.0软件直接计算pKb值进行比较，以此来检验该线性回归方程的合理性。用Gaussion 09 W打开优化好的取代苯胺分子的文件[即Gaussian Output Files(*.out.log)文件]令存为 .mol文件[即MDL Files (*.mol *.rxn*.sdf）文件]。打开ACD-Labs 6.0软件导入保存好的 .mol文件，然后计算其pKb值。

2 结果与讨论

在本实验中，根据查文献所得苯胺类化合物的pKb，然后用Gaussion 09W分别计算了与之相对应的一些量化参数，其中包括氨基基团上原子的静电势电荷(ESP)、自然原子轨道电荷(NBO)。 计算15种已知取代苯胺化合物的pKb实验值数据见表1, 用Origin 7.5软件对其参数分别做图，分别求得有关参数与实验pKb值之间的线性方程。

表1 15种取代苯胺的氨基上原子相关电荷计算Table 1 The correlation charges of the respective atoms

2.1 氨基上各原子的ESP参数与实验pKb值

图 2-4 分别是苯胺上 N、12 号 H、13 号 H原子的 ESP 参数（X轴）与实验 pKb值（Y轴）之间的关系图。 从图2-4可看出, 相关系数 R 分别是 0.898 5、0.958 1、0.972 0。由 N 原子量化参数所计算得出的关系式的 R 最小，相关性最小。由 13 号 H 原子的量化参数所计算出的关系式是Y=-30.9735+119.49921×X。该相关系数 R 为0.972 0，在这三项里面最大。最能体现与实验 pKb之间的关系。

图2 氨基 N 原子的 ESP 电荷与实验 pKb之间的关系Fig.2 The relation of experiment pKb with the ESP charges of the N atom

图3 氨基 N 原子的 ESP 电荷与实验 pKb之间的关系Fig.3 The relation of experiment pKbwith the ESP charges of the N atom

图4 氨基 13 H 原子的 ESP 电荷与实验 pKb关系Fig.4 The relation of experiment pKbwith the ESP charges of the N atom

2.2 氨基上各原子的 NBO 参数与实验 pKb值

图 5-7 分别是苯胺上 11 号 N 原子、12 号H、13 号 H 原子的 NBO 参数 (X 轴) 与实验 pKb值(Y 轴)之间的关系图。从图 5-7 可看出相关系数R 分别是 0.964 3、0.990 5、0.987 0。由 N 原子量化参数所计算得出的关系式的 R 最小，相关性最小。由12 号 H 原子的量化参数所计算出的关系式是：Y = -113.85384+302.27494×X。该相关系数 R为 0.990 5。最能体现与实验 pKb的关系。下面将采用方程来计算原子的 NBO 参数以及使用该方程来预测 17 种典型的多元取代苯胺的 pKb值(未知)。用上如回归方程预测 17 种未知取代苯胺的pKb值，结合与流行软件 ACD-Labs 6.0 检索的pKb实验值比较 (见表 2，只检索到 11 种分子的实验值)，本研究发现两者结果非常接近，相对误差（SD）小于 0.1 %。

图 5 氨基 N 原子 NBO 电荷与实验 pKb之间的关系Fig. 5 The relation of experiment pKbwith the NBO charges of the N atom

图 6 氨基12 号 H 原子 NBO 电荷与实验 pKb的关系Fig. 6 The relation of experiment pKbwith the NBO charge of the 12H atom

图 7 氨基 13 H 原子 NBO 电荷与实验 pKb之间关系Fig. 7 The relation of experiment pKb with the NBO charge of the 13H

预测值是将 12 号 H 原子的 NBO 电荷代入Y=-113.85384 + 302.27494×X 方程计算得出. 表格中里面的 ACD 软件检索值pKb 值, 由 ACD 软件检索相关实验文献得出。

表2 17种未知pKb值的化合物的NBO参数及软件ACD-Labs检索的实验pKb值比较Table 2 The quantization parameter of unknown 17 compounds and the Predicted pKbby ACD

3 结 论

（1）用Gaussion 09W 软件包里面的密度泛函方法DFT/B3LYP与6-31+G(d，p) 基组，优化了 15种苯胺及取代苯胺分子结构，发现苯胺氨基上的氢原子的 NBO 电荷与其实验 pKb值的相关性，普遍比其静电势电荷 ESP 的好 (Y = -113.85384 + 302.27494×X)，相关系数 R=0.990 5。

（2） 17 个未知 pKb值的取代苯胺化合物的量化 NBO 参数，代入拟合出的线性参数方程, 发现与流行的软件 ACD-Labs 6.0 检索得到的 pKb实验值非常接近, 相对误差(SD＜ ± 0.1 %) 较小。

我们的方法可以给出精度相近的结果并且大大简化了使用。我们相信，新方法会在定量构效关系研究的实际应用中发挥它应有的作用．

［1］于瑞莲, 胡恭任. 苯胺类化合物在不同pH值下对大型蚤的急性毒性及QSAR研究[J]. 重庆环境科学, 2002, 24 (11): 47-49.

［2］肖乾芬, 戴玄吏, 王晓栋,等. 取代苯对人体细胞的定量结构-遗传毒性研究[J]. 中国环境科学, 2005, 23(1):18-22.

［3］堵锡华. 取代苯酚和苯胺类化合物的QSAR毒性研究[J]. 毒理学杂志, 2005, 23(12):297-299.

［4］刘述斌. 概念密度泛函理论及近来的一些进展[J]. 物理化学学报, 2009, 25(3):590-600.

［5］廖奕, 苏忠民, 陈亚光. 8-羟基喹啉铍及其衍生物电子光谱性质的含时密度泛函理论研究[J].高等学校化学学报, 2003, 24(3):477-480.

［6］李震宇, 贺伟, 杨金龙. 密度泛函理论及其数值方法新进展[J]. 化学进展, 2005,17(2):192-202.

［7］舒元梯. 取代苯酚酸性 pKa和取代苯胺碱 pKb的分子拓扑研究[J].达县师范高等专科学校学报(自然科学版), 2005, 21(2): 35-37.

［8］陈艳, 易早, 陈善俊, 等. 对巯基苯胺分子表面增强拉曼光谱的密度泛函理论研究[J]. 光谱学与光谱分析, 2011, 31(11):2952-2955.

Estimation of pKbValue of Substituted Aniline by Single-parameter Method

FAN Qiang，YAN Hua，JIN Yan-xian，LUO Hai-xia，RAO Wei-dong，ZHONG Ai-guo
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 317000, China）

Density functional theory DFT/B3LYP/6-31+G(d,p) basis set were used to optimize the molecular structure of 15 kinds of aniline and substituted aniline, it’s found that the natural bond orbital (NBO) charge value of the hydrogen atom on the aniline amino has good linear relativity with its experimental basic ionization equilibrium constant pKb value, generally has better fitting result than its charge value of the electrostatic potential (ESP). NBO parameters of 17 substituted aniline compounds with unknown pKb values were calculated, and they were multi-substituted into the fitted linear parametric equation, it was found that the computed results were very close to substituted aniline pKb value obtained by the popular software ACD-Labs 6.0.

Density functional theory; Natural atomic orbitals charge; Comparative analysis with ACD-Labs 6.0; Substituted anilines; PKbvalue

O 644.32

： A

： 1671-0460（2014）02-0165-03

浙江省大学生科技创新项目（新苗人才计划），项目号：2014326。

2013-12-16

范强（1990-），男，浙江嘉兴人，台州学院材料化学专业，现从事计算工作。E-mail：13586132750@163.com。

钟爱国（1964-），男，教授，硕士，研究方向：计算化学。E-mail：zhongaiguo@tzcedu.cn。