缬沙坦氨氯地平片对高血压合并非酒精性脂肪肝患者动脉弹性的影响*

刘怀昌，吴华锋，高素琴，张继平，容雪瑶，胡仕娟，黄小勤，卢细娟，安青

缬沙坦氨氯地平片对高血压合并非酒精性脂肪肝患者动脉弹性的影响*

刘怀昌，吴华锋，高素琴，张继平，容雪瑶，胡仕娟，黄小勤，卢细娟，安青

目的:探讨缬沙坦氨氯地平片降压达标治疗对高血压合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者动脉弹性的影响。

高血压 ； 非酒精性脂肪肝 ；动脉硬化； 降压治疗；缬沙坦氨氯地平片

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:129.)

目前非酒精性脂肪肝（NAFLD）在中国普通人群中发病率较高，约20%～30%，发病年龄多以中青年为多。有文献报道，高血压合并NAFLD以及血脂紊乱患者，动脉弹性下降，心脑血管事件风险增加[1]，降压治疗可以改善高血压患者动脉硬化[2]。本研究前瞻性观察了缬沙坦氨氯地平片对高血压合并NAFLD患者降压达标治疗情况及短期内对动脉弹性的影响。

1 资料与方法

一般资料： 收集2012-03至2013-03在我院体检中心体检或心内科门诊、住院的高血压合并NAFLD患者175例。年龄最小35岁，最大63岁，平均年龄（44.3±4.6）岁；男女比例4：3，全部患者均符合中华肝脏病学会NAFLD诊断标准[3]，高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南（2005版）》，非同日测定血压超过正常值范围，即收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压≥90 mmHg。

NAFLD纳入及排除标准：按照NAFLD诊疗指南（2010-01修订）制定纳入标准： ①无饮酒史或饮酒折合乙醇量＜140 g／周（女性＜70 g／周）；②除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；③腹部超声符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释。有下列情况之一者不能入选： ①应用糖皮质激素者；②既往有病毒性肝炎、药物性肝炎、血吸虫性肝病等肝脏病史；③其他可导致脂肪肝的特定疾病（ 如肝豆状核变性等）；④饮酒折合乙醇量＞140 g/周（ 女性＞70 g/周）；⑤严重的肝、肾功能衰竭及肺、脑器质性疾病；⑥近期有创伤、手术、感染史者；⑦患有恶性肿瘤、血液系统疾病者。

研究方法：按随机数字表法将患者随机分为观察组90例，对照组85例。所有患者均未服用降压药或已经服药者停用1周。观察组降压药物采用瑞士诺华公司生产的缬沙坦氨氯地平片（缬沙坦 80 mg，氨氯地平5 mg）（商品名：倍博特），每日1片，根据血压调整剂量，如果1月后未达标（血压≥140/90 mmHg）则加用利尿剂以及β受体阻滞剂；对照组采用江苏万高药业生产的厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片（厄贝沙坦150 mg，氢氯噻嗪12.5 mg），每日1片，据血压调整剂量，如果1月后未达标则加用钙拮抗剂，如果再过4周后仍未达标则加用β受体阻滞剂；两组均严格执行相同的生活干预方法：①运动：每日快速步行1小时（约6公里）；②饮食：低盐低脂，多水果摄入，禁止饮酒；观察时间共6个月。

观察指标 ：①体重指数（BMI）： 利用深圳双佳体检体重测定仪测量身高、体重，并记录BMI值。受试者脱鞋帽、外衣（仅着内衣）进行测量，测定两次体重、身高，求平均值，两次身高相差＜0.5 cm，两次体重相差＜0.5 kg。18.5 kg/m2≤BMI＜24 kg/m2正常；BMI＜18.5 kg/m2偏瘦，24 kg/m2≤BMI≤28 kg/m2超重，BMI＞28 kg/m2肥胖。②血压： 门诊静息15min后，以标准袖带水银柱式血压计，测量右上臂坐位或平卧位血压，每隔2 min测量1次，连续3次取平均值。血压达标标准：收缩压/舒张压＜140/90 mmHg。③血生化指标： 空腹12 h后，检查当天早晨空腹抽静脉血5 ml，使用德国BAYER全自动生化分析仪及相应的试剂在4 h检测完毕，测定血总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹及餐后2 h血糖、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）。④腹部（肝脏）超声波： 检查当天空腹，用二维超声常规检查。脂肪肝诊断和分型依据《超声医学》中脂肪肝诊断标准：肝肾回声对比明显增强，肝脏回声密集增强，后方回声衰减，分轻中重三个等级[4]；脂肪肝B超疗效判断标准：显效：超声回声下降2个等级；有效：回声下降1个等级；无效：无变化或有增加。⑤ 颈动脉内中膜厚度（IMT）： 患者平卧，检查一侧时头偏向对侧，分别检查双侧颈动脉的不同部位，每个部位测量4次取平均值，然后根据测量颈总动脉远端、分叉处及颈内外动脉近端内中膜厚度的平均值进行分析。颈内中动脉厚度正常≤1.1 mm，增厚≥1.2 mm，斑块≥1.5 mm。⑥全身动脉血管弹性指标： 采用日本科林公司BP-203RPEⅢ 测定臂踝动脉脉搏波传导速度（ba-PWV）。受试者平卧位，平静呼吸，于双上臂、双踝关节上部缠绕血压感应袖带，双前臂安装心电感应夹，心音探头粘附与胸骨左缘第四肋间，输入一般资料后开始测量，取左右两侧ba-PWV的平均值；一次记录后，休息10 s再测量第二次，取两次测量值的平均值。该仪器根据年龄自动产生ba-PWV的校正参考值。实际测得的ba-PWV超过参考值20%～30%为轻度动脉硬化，超过30%～50%为中度动脉硬化，超过50%为重度动脉硬化[3]，以上数据采集在同一天完成。

统计学方法： 应用SAS 13.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，治疗前后用配对t检验；组间比较采用独立样本t 检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

一般情况： 两组病例治疗前一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表1

表1 两组治疗前一般资料比较

表1 两组治疗前一般资料比较

注： SBP：收缩压 DBP：舒张压 BMI：体重指数 TC：总胆固醇 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 ba-PWV：臂踝脉搏波传导速度 IMT：颈动脉内中膜厚度

分组 例数 年龄 (岁) SBP (mmHg) DBP (mmHg) BMI (kg/m2)观察组 90 48.4±11.2 153.2±11.2 93.4±11.2 26.8±2.3对照组 85 46.9±13.2 155.4±13.2 93.9±13.2 26.1±2.8分组 TC (mmol/L)LDL-C (mmol/L)ba-PWV (cm/s) IMT (mm)观察组 5.8±2.8 3.6±1.3 1601±179 1.36±0.04对照组 5.9±2.5 3.5±1.4 1580±210 1.35±0.07

治疗情况： 观察组共86例完成随访，失访率为4.4%（4/90），未见剧烈咳嗽、浮肿、过敏、牙龈增生等副反应，16例入选前血压在165/100mg患者，单独服用缬沙坦氨氯地平片4周后加用吲达帕胺缓释片1片，1次/天，血压达标，另4例在加用吲达帕胺缓释片后4周，血压仍未达标，加用倍他乐克缓释片47.5 mg，1次/天后2周达标，单药达标率76.7%（66/86）；对照组共80例完成随访，失访率为5.9%（5/85），未见乏力、关节肿痛、咳嗽等副反应发生，57例患者单独服用厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片4周后血压达标，单药达标率71.3%（57/80），两组失访率和单药达标率差异均无统计学意义（X2=0.0078，P＞0.05；X2=0.3005， P＞0.05）。

两组治疗前后血压及动脉弹性指数变化： 观察组和对照组治疗6个月后血压均有明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01），但组间差异无统计学意义；两组单药达标率差异也无统计学意义（X2=0.3005， P＞0.05）；两组动脉弹性指数治疗6个月后有明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.01），观察组动脉弹性指数下降幅度更大，优于对照组，两者之间差异有统计学意义（P＜0.05）。表2

表2 两组治疗前后血压及动脉弹性指数变化

表2 两组治疗前后血压及动脉弹性指数变化

注：与同组治疗前比较*P＜0.01，与对照组治疗后比较△P＜0.05

分组 例数 时间 收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)动脉弹性指数(cm/s)观察组 86 治疗前 153.2±11.2 93.4±11.2 1601±179治疗后 121.5±9.5* 72.4±8.3* 1285±103*下降值 32.4±7.2 21.4±7.5 257±68△对照组 80 治疗前 155.4±13.2 93.9±13.2 1580±210治疗后 123.2±8.7* 71.2±9.3* 1223±139*下降值 31.3±6.5 21.6±6.8 186±44

两组治疗前后血脂、体重指数及颈动脉内中膜厚度变化：观察组和对照组治疗6个月后体重指数、血脂均较治疗前有明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但组间比较差异无统计学意义；两组颈动脉内中膜厚度治疗6个月后均有明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01），观察组颈动脉内中膜厚度下降幅度更大，优于对照组，两者之间差异有统计学意义（P＜0.05）。表3

表3 两组治疗前后血脂、体重指数、颈动脉内中膜厚度变化

表3 两组治疗前后血脂、体重指数、颈动脉内中膜厚度变化

注：与同组治疗前比较*P＜0.05 △P＜0.01，与对照组治疗后比较▲P＜0.05 ；余注见表1

LDL (mmol/L)分组 例数 时间 BMI (Kg/m2) TC (mmol/L) IMT (mm)观察组 86 治疗前 26.8±2.3 5.8±2.8 3.6±1.3 1.36±0.04治疗后 25.3±1.5* 4.9±1.3* 3.0±0.7*1.02±0.06△下降值 1.1±0.5 0.9±0.2 0.6±0.3 0.33±0.06▲对照组 80 治疗前 26.1±2.8 5.9±2.5 3.5±1.4 1.35±0.07治疗后 25.2±1.3* 5.1±0.8* 2.9±0.4*1.15±0.03△下降值 1.0±0.8 0.8±0.3 0.5±0.2 0.18±0.02

3 讨论

影响动脉弹性的因素包括增龄、吸烟、肥胖、高血压、高脂血症、高血糖、高尿酸血症、运动不足及其他因素，如性格（A型）、工作压力、遗传等[5]。陈盼盼等[6]也证实：代谢综合征异常指标的增加反映动脉僵硬度的指标变化，与动脉弹性下降有关。新近研究证实，无论是否合并心脑血管病危险因素，NAFLD的程度与动脉硬化独立相关[7]，即NAFLD患者本身容易导致动脉弹性下降。另外NAFLD患者多合并血脂异常及胰岛素抵抗，尤其是低密度脂蛋白胆固醇升高[1]，如同时合并高血压，更容易导致早期左心室功能下降，颈动脉厚度增加，增加动脉硬化性心脑血管事件发生风险[8]。降压治疗可以改善高血压患者动脉弹性，且不同降压药对动脉弹性的作用不同[9]；降脂治疗以及降脂联合降压治疗也同样改善高血压患者动脉弹性[10-13]。孙宁玲[14]提出，血管弹性功能应作为高血压亚临床损害评估的一个重要靶点，积极降压，针对性干预可延缓各种靶器官损伤。

在动脉弹性功能检查方面，目前使用最多的是无创同步测定四肢动脉血管PWV和踝臂指数（ABI）。ba-PWV反映大动脉和中动脉系统的弹性状态，此值增大提示大动脉和外周动脉的硬度增加。许多研究显示，PWV是动脉硬化性心血管事件的独立危险因素，与患者整体心血管危险性密切相关。

本文使用两种降压药物对比研究，结果提示缬沙坦氨氯地平片和厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，对收缩压及舒张压都有明显下降，两组单药达标率之间差异无统计学意义（X2=0.3005， P＞0.05），说明两药对高血压合并NAFLD患者降压疗效相同。在改善动脉弹性及逆转颈动脉内中膜厚度方面，两药都有明显疗效，缬沙坦氨氯地平片作用优于厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片。究其原因可能与两种药物组合成分的性能差异有关，即氨氯地平和氢氯噻嗪对动脉弹性的影响不同。氨氯地平不仅具有与L通道相关的降血压作用，还可以通过抗炎、抗氧化应激及内皮细胞等多种机制延缓动脉硬化进程，尤其是颈动脉斑块形成，抑制动脉硬化[15]。利尿剂通过容量机制影响血压，对动脉壁中膜胶原蛋白及内膜内皮细胞功能无影响。郑小蓉等[9]通过试验证明了氢氯噻嗪对动脉弹性确实无影响。缬沙坦和厄贝沙坦皆通过阻滞循环和局部组织的血管紧张素Ⅱ受体，减少胶原蛋白形成，阻滞血管重构，恢复血管弹性。最近报道低剂量缬沙坦（20 mg）干预即可以减少中年正常男性年龄相关的动脉壁改变[16]。可见，在降压，改善动脉弹性及逆转颈动脉内中膜厚度方面，缬沙坦氨氯地平片两种成分可以协同发挥作用。

总之，本研究证实对高血压伴NAFLD患者，积极降压会延缓动脉硬化进程。缬沙坦氨氯地平片和厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片在降压方面疗效相同，但对改善动脉弹性及逆转颈动脉内中膜厚度作用不同，前者优于后者。由于本试验数据有限，其远期疗效有待以后大样本、多中心研究证实。

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Effect of Valsartan-amlodipine Tablet on Arterial Elasticity in Patients With Essential Hypertension Combining Non-alcoholic Fatty Liver Disease

LIU Huai-chang, WU Hua-feng, GAO Su-qin, ZHANG Ji-ping, RONG Xue-yao, HU Shi-juan, HUANG Xiao-qin, LU Xi-juan, AN Qing.
Department of Physical Examination, The Second Hospital of Foshan City, Foshan (528000), Guangdong, China

ZHANG Ji-ping, Email: fszjping@163.com

Objective: To explore the effect of valsartan-amlodipine tablet on arterial elasticity in patients with essential hypertension (EH) combining non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).Methods: A total of 175 patients with EH combining NAFLD were divided into 2 groups, Observation group, the patients received valsartan (80mg)-amlodipine (5mg) tablet, n=90 and Control group, the patients received irbesartan (150mg) -hydrochlorothiazide (12.5mg), n=85. The medication was combined with diuretics and β-receptor blocker, the dosage was adjusted by blood pressure and the life style was strictly watched. All patients were treated for 6 months and the effects were compared between 2 groups.Results: After treatment, the blood pressure was signif i cantly decreased in both groups, P<0.01 and the deduction rates were similar between 2 groups, P>0.05; the BMI and blood lipids were decreased in both groups, P<0.05 and the effects were similar between 2 groups, P>0.05. After treatment, the arterial elasticity index and carotid intima-media thickness were decreased in both groups, P<0.01, while the effect in Observation group was superior to Control group, P<0.05.Conclusion: Anti-hypertension treatment may improve the arteriosclerosis in patients with EH combining NAFLD.Both valsartan-amlodipine tablet and irbesartan-hydrochlorothiazide could reduce the carotid intima-media thickness, while valsartan-amlodipine tablet had the better effect.

Hypertension; Nonalcoholic fatty liver disease; Arteriosclerosis; Anti-hypertension treatment; Valsartanamlodipine tablet

2013-09-12)

（编辑：汪碧蓉）

佛山市医学类科技攻关项目（编号：201208029）

528000 广东省，佛山市第二人民医院 体检中心（刘怀昌、 高素琴、张继平、容雪瑶、 胡仕娟、黄小勤、卢细娟、安青） ；佛山市南海经济开发区医院 内科（吴华锋）

刘怀昌 主任医师 硕士 主要从事心脏介入及心血管内科慢性病管理 Email: fslhch@126.com 通讯作者：张继平 Email: fszjping@163.com

R54

A

1000-3614（2014）02-0129 -04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.02.013

方法:收集高血压合并NAFLD 患者175例，随机将患者分为观察组[缬沙坦氨氯地平片（缬沙坦80 mg，氨氯地平5 mg）]90例，对照组[厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片（厄贝沙坦150 mg，氢氯噻嗪12.5 mg）]85例，每日1片，据血压调整剂量，可合并利尿剂及β受体阻滞剂；并严格执行生活干预，观察时间共6个月。

结果:本研究初步表明观察组和对照组治疗后血压均有明显下降（P＜0.01）；两组之间血压下降、单药达标率差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后体重指数、血脂水平均较治疗前降低（P＜0.05），组间差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后动脉弹性指数及颈动脉内中膜厚度均有明显下降（P＜0.01），观察组下降幅度更大，明显优于对照组（P＜0.05）。

结论:对高血压伴NAFLD患者，积极降压会延缓动脉硬化进程；缬沙坦氨氯地平片和厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片在降压的同时，皆有改善动脉硬化及逆转颈动脉内中膜厚度的作用，且前者优于后者。