曲美他嗪与尼可地尔对经皮冠状动脉介入治疗相关心肌损伤干预作用的比较

裴玮娜，谢瑞芹，崔炜，刘凡，姜云发，肖冰，闫智慧

曲美他嗪与尼可地尔对经皮冠状动脉介入治疗相关心肌损伤干预作用的比较

裴玮娜，谢瑞芹，崔炜，刘凡，姜云发，肖冰，闫智慧

目的：比较口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）相关心肌损伤的干预作用。

方法：147例行择期PCI的急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者于术前72 h，随机分为四组，即曲美他嗪+尼可地尔组（41例）、曲美他嗪组（n=34例）、尼可地尔组（n=40例）和对照组（n=32例）。对照组接受阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物等冠心病常规药物治疗，前三组在上述治疗基础上于术前72 h开始口服常规剂量的曲美他嗪和（或）尼可地尔。四组分别于术前、术后12 h、18 h、24 h抽血检测心肌酶、肌钙蛋白I（cTnI）、血小板平均体积（MPV）水平。

结果：对照组术后各时间点的肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）与cTnI水平均较术前增高，其中CK-MB水平在术后18 h增高最明显（P=0.049），差异具有统计学意义。而曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组和尼可地尔组术后CKMB、cTnI水平较各组术前相比差异均无统计学意义（P＞0.05），且低于对照组同时间点数值。曲美他嗪组各时间点的CK-MB及cTnI水平与尼可地尔组相应时间的数值相比均无统计学差异（P＞0.05）。曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组与尼可地尔组术后各时间点的MPV水平较各组术前均有下降，其中曲美他嗪+尼可地尔组与尼可地尔组术后12 h、24 h的MPV水平明显下降（P＜0.001），差异具有统计学意义。

结论：口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔均可减少PCI引起的心肌损伤，发挥心肌保护作用，两药对PCI心肌损伤的干预作用无显著性差异，且尚未发现两药联用对PCI心肌损伤有更强大的保护作用。本研究还发现，曲美他嗪和尼可地尔均可以减少炎症反应，其中又以尼可地尔作用更明显，这可能是曲美他嗪和尼可地尔能够减少PCI心肌损伤的原因之一。

曲美他嗪；尼可地尔；经皮冠状动脉介入治疗；心肌损伤

Methods: A total of 147 patients of acute myocardial infarction (AMI) or unstable angina pectoris with elective PCI were randomly divided into 4 groups. Trimetazidine plus nicorandil group, n=41, Trimetazidine group, n=34, Nicorandil group, n=40 and Control group, n=32 patients received the conventional treatment including aspirin, β receptor blocker, statin, etc. In addition to conventional treatment, the fi rst 3 groups received their medication at 72 hours prior to PCI. The levels of myocardial enzymes, cTnI and mean platelet volume (MPV) were examined and compared at before and 12,18 and 24 hours after PCI among different groups.

Results: In control group, the post-operative levels of CK-MB and cTnI were increased at each time point, especially for CK-MB, it reached the highest level at 18 h after the operation, P=0.049. In the other 3 groups, the levels of CK-MB

and cTnI were similar at before and post-operation, P>0.05, and they were all lower than that in Control group at the same time point. CK-MB and cTnI were similar between Trimetazidine group and Nicorandil group at each time point, P>0.05. In those 3 groups, the post-operative MPV level decreased at each time point, in Trimetazidine plus nicorandil group and Nicorandil group, MPV signif i cantly decreased at 12 and 24 h after the operation, P<0.001.

Conclusion: The conventional dose of trimetazidine or nicorandil may reduce myocardial injury after PCI and the combined medication had no special effect. Furthermore, either trimetazidine or nicorandil may reduce the inf l ammatory response, and nicorandil was stronger, which might be one of the mechanisms for reducing the PCI related myocardial injure.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:256.)

近年来，冠心病患者逐年增多，一些新型药物不断涌现，从不同的机制发挥作用，延缓病情进展。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为冠心病的主要治疗方法，尽管操作技术不断提高，但球囊扩张、支架释放等因素可导致心肌损伤。尼可地尔是具有类硝酸酯作用的三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道开放剂，其治疗心绞痛、心肌梗死的作用已被人们熟知。曲美他嗪作为改善心肌能量代谢的新型抗缺血药物，已有研究证实其可以减少PCI手术相关心肌损伤[1,2]，但关于口服上述两药对PCI心肌损伤干预作用的比较以及两药联用是否效果更为显著尚未见报道。本研究通过观察口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔及两药联用对PCI心肌损伤标志物与炎性指标的影响，评价并比较两药对PCI患者的心肌保护作用。

1 资料与方法

研究对象 共入选自2011-05至2012-01在我院心内科住院行PCI的冠心病患者168例。按照随机数字表法随机分为曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组、尼可地尔组和对照组，每组42例。排除标准：①PCI中出现边支闭塞。②术前服用过曲美他嗪或尼可地尔。③术前心肌酶和肌钙蛋白未降至正常水平。21例患者由于上述原因被剔除，最终147例患者纳入本研究。其中不稳定型心绞痛77例，急性心肌梗死70例。男性105例，女性42例。平均年龄（56.97±9.83）岁。术前72 h随机分为四组，即曲美他嗪+尼可地尔组（n=41例）、曲美他嗪组（n=34例）、尼可地尔组（n=40例）和对照组（n=32例）。PCI术后冠脉血流TIMI分级均为3级。本研究经河北医科大学第二医院伦理委员会通过，符合伦理学标准，并已取得受试者知情同意。

研究方法 采用析因设计，研究对象于行PCI前72 h随机分为曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组、尼可地尔组与对照组。对照组患者接受阿司匹林、β受体阻滞剂、他汀类药物等常规治疗，并行冠状动脉造影及PCI治疗。曲美他嗪+尼可地尔组患者在上述治疗的基础上，术前72 h开始口服曲美他嗪每次20 mg，同时口服尼可地尔每次5 mg，均为每日3次，一直服药至采血结束。曲美他嗪组与尼可地尔组患者于术前72 h起分别口服上述剂量的曲美他嗪或尼可地尔，直至采血结束。

观察指标 四个组分别于PCI术前及术后12 h、18 h、24 h采集静脉血5 ml，检测肌酸激酶MB同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）、血小板平均体积（MPV）。血液标本均送河北医科大学第二医院检验科检测。另记录冠状动脉病变特征、PCI置入支架数目等情况。

统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。计数资料用百分比表示，采用χ2检验进行组间比较。各组不同时间点的比较采用重复测量设计的方差分析，并采用q检验进行两两比较。研究假设是通过不同药物的干预后各组术前术后数值的变化无统计学意义。以P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1临床特征比较

四组患者在年龄、性别构成、用药等方面差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。四组患者在PCI干预血管数、扩张时间等方面的差异亦无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表1 四组患者的临床情况比较（%）

表2 四组患者的经皮冠状动脉介入治疗相关情况的比较

2.2肌酸激酶MB同工酶、肌钙蛋白I和血小板平均体积水平变化

曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组与尼可地尔组PCI术后各时间点的CK-MB水平均较术前增高，但其差异均无统计学意义（P＞0.05，表3）；而对照组术后各时间点的CK-MB亦均较术前增高，仅于术后18 h明显增高（P=0.049），差异有统计学意义。对照组术后各时间点的cTnI均较术前增高，但差异无统计学意义（P＞0.05）。应用曲美他嗪和（或）尼可地尔干预后，PCI术后各时间点的CK-MB与cTnI水平均低于对照组相应时间点数值，其中又以尼可地尔组术后24 h及曲美他嗪+尼可地尔组术后24 h的cTnI比对照组下降最为明显（P值分别为0.014和0.042），差异有统计学意义。曲美他嗪组术前和术后各时间点的CK-MB及cTnI水平与尼可地尔组的相应时间数值相比均无统计学差异（P＞0.05）。

对照组术后各时间点的MPV水平与术前相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。曲美他嗪+尼可地尔组、曲美他嗪组及尼可地尔组术后各时间点的MPV水平均较术前下降，其中曲美他嗪+尼可地尔组与尼可地尔组术后12 h及24 h的MPV较术前明显下降（P＜0.001），其差异具有统计学意义。表3

表3 四组患者的PCI前、后肌酸激酶MB同工酶、肌钙蛋白I及血小板平均体积水平变化

表3 四组患者的PCI前、后肌酸激酶MB同工酶、肌钙蛋白I及血小板平均体积水平变化

注：与术前相比*P＜0.05 **P＜0.001；与同时间点对照组比较△P＜0.05。PCI：经皮冠状动脉介入治疗

项目 对照组 (n=32) 曲美他嗪组 (n=34) 尼可地尔组 (n=40) 曲美他嗪+尼可地尔组 (n=41)肌酸激酶MB同工酶 (U/L)术前 13.54±3.64 14.35±5.80 16.49±6.02 14.43±4.83术后12 h 18.92±7.09 15.68±5.51 17.56±9.46 16.52±4.20术后18 h 23.04±11.71* 17.32±5.38 17.30±7.99 17.77±8.26术后24 h 19.23±8.41 15.12±3.21 17.92±5.36 16.90±5.64肌钙蛋白I (ng/ml)术前 0.054±0.050 0.047±0.099 0.051±0.073 0.054±0.118术后12 h 0.137±0.132 0.056±0.099 0.052±0.057 0.057±0.081术后18 h 0.143±0.152 0.051±0.097 0.054±0.064 0.056±0.076术后24 h 0.140±0.130 0.044±0.082 0.049±0.056△ 0.049±0.063△血小板平均体积 (fl)术前 10.49±1.24 9.89±1.41 10.38±1.44 10.65±1.21术后12 h 9.26±1.00 8.72±1.44 8.91±1.72** 8.35±1.31**术后18 h 10.55±1.40 9.77±1.37 9.68±1.53 10.16±1.44术后24 h 9.84±1.34 8.74±1.65 9.09±1.59** 9.03±1.49**

3 讨论

PCI是指经导管通过各种方法扩张狭窄的冠状动脉，从而达到解除狭窄，改善心肌血供的治疗方法。其作为治疗冠心病的有效手段，明显降低了患者的病死率。随着医疗技术及设备的不断改进，PCI术中术后的并发症发生率逐年下降；然而，以CK-MB、cTnI等升高为表现的心肌损伤仍然存在，并且成为了临床工作中医生所面临的一大问题。虽然已有报道表明曲美他嗪对PCI患者具有心肌保护作用，推测与其能够改善心肌细胞的能量代谢、减少缺血再灌注损伤等原因有关；但关于尼可地尔对PCI患者心肌干预的报道尚不多见，有报道认为尼可地尔对PCI患者的心肌保护作用可能与其能够抑制钙超载、减少无复流、抑制血小板聚集等功能相关。此前的报道几乎均为对静脉或冠脉内注射曲美他嗪或尼可地尔进行的相关研究[3,4]，少有关于口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对PCI相关心肌损伤干预作用的研究；另外，关于两药对PCI相关心肌损伤干预作用的比较以及两药联用是否效果更为显著的报道极少。本研究发现，行择期PCI的患者术前口服常规剂量的曲美他嗪或尼可地尔均可发挥心肌保护作用，两药之间的此种心肌保护作用无显著性差异，并且两药联用尚未表现出对保护心肌具有更强大的作用。PCI心肌损伤可能与以下因素有关：①PCI术中支架释放等可导致冠状动脉短暂缺血，甚至闭塞；②冠状动脉内血栓负荷重，形成支架内血栓[5]；③球囊扩张，特别是扩张时间较长、扩张压力较大时，可造成心肌损伤；④闭塞血管再通后发生缺血再灌注损伤等。其中，PCI出现心肌损伤最常见的机制是冠状动脉血管远端闭塞及侧分支血管闭塞[6]。国内外研究提示，CK-MB、cTnI一般在PCI术后6 h开始升高，在术后18 h达高峰[2]。本研究显示，对照组在术后各时间点的CK-MB与cTnI均较术前升高，且于术后18 h升高最明显，验证了之前的研究结论。

曲美他嗪是一种新型的抗缺血药物。其有效成分是 [1-（2，3，4-三甲基苯唑-哌嗪二氢盐酸盐)]，属于哌嗪类衍生物。已有报道证明，术前静脉注射负荷剂量的曲美他嗪可以对PCI患者产生心肌保护作用。本研究显示，曲美他嗪组在术后各时间点的CK-MB等指标较术前相比并无明显增高，且低于同时间点的对照组，说明在经典治疗的基础上加用口服常规剂量的曲美他嗪，可减少PCI心肌损伤。其机制可能与其能够改善心肌细胞的能量代谢有关。曲美他嗪可抑制氧化磷酸化和脂肪酸利用，使心肌能量代谢从脂肪酸氧化转移到葡萄糖氧化，进而减轻细胞内酸中毒和钙超载，减少氧自由基造成的细胞溶解及内膜损伤。此外，曲美他嗪还可以减少缺血再灌注损伤，其机制可能为其能够抑制线粒体膜通透性转换孔（MPTP）的开放，从而阻止心肌细胞凋亡[2]。

尼可地尔是首个具有类硝酸酯作用并应用于临床的ATP敏感性钾通道（KATP）开放剂。目前关于尼可地尔对PCI心肌保护作用的研究多为静脉用药。PCI术前即刻静脉注射尼可地尔可显著降低术后冠脉慢血流的发生[7]。机制可能与其能减少中性粒细胞向缺血区的渗透从而减少由中性粒细胞介导的微循环栓塞有关。本研究显示，与对照组相比，尼可地尔组PCI术后心肌酶的升高程度受到抑制，且术后各时间点的心肌酶水平均低于对照组。尼可地尔作为KATP开放剂，可缩短动作电位时程，抑制钙超载；还可以拮抗ADP诱导的血小板聚集，改善缺血区微循环，减少无复流现象[8]，并有减少心肌梗死面积、增强心肌梗死后心肌收缩力等缺血预处理的心肌保护作用。此外，尼可地尔能抑制活性氧的形成也是其参与心肌保护作用的机制之一[9]。

本研究同时表明，口服常规剂量曲美他嗪或尼可地尔对PCI相关心肌损伤的保护作用无显著差别。两药联用并未使心肌酶指标进一步下降。推测两药的此种作用可能处于同一反应链上。如前所述，曲美他嗪能抑制MPTP的开放；而尼可地尔属于KATP开放剂，亦可以抑制MPTP开放[10]。两药在口服72 h后可达血药浓度稳态。提示对拟行PCI的患者在术前72 h起口服常规剂量的曲美他嗪或尼可地尔能够减少PCI心肌损伤，但尚未有证据证实两药联用可以对此带来更强大的保护作用。

冠心病发病过程中血小板发挥着关键作用。MPV是常用的反映血小板活性的参数。MPV最初用于判断出血倾向及骨髓造血功能的变化，近年来关于MPV与冠心病、炎症性肠病等疾病的关系逐步得到了人们的关注。研究发现，MPV水平升高是动脉粥样硬化发生的独立危险因素，其危险度与肥胖或吸烟相当[11,12]。作为炎症细胞的血小板，能直接引起炎症反应。因此，MPV是一种反映炎症程度的较可靠指标，且检测简单、便利，国外有关MPV与心血管疾病关系的研究较多，而国内相关报道尚少。

本试验显示，PCI术前开始服用尼可地尔或联用尼可地尔与曲美他嗪后，术后12 h、24 h的MPV数值显著下降。提示尼可地尔可抑制PCI中的炎症反应。发生机制可能与其阻抑核因子-κB的表达降低炎症因子的mRNA水平，从而抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6等生成有关。研究表明曲美他嗪亦可减少PCI的炎症反应，与其减少缺血心肌中性粒细胞聚集、减轻局部炎症反应有关。本研究中曲美他嗪组PCI术后的MPV均低于术前水平，也在一定程度上验证了上述结论。不难看出，曲美他嗪与尼可地尔能减少PCI心肌损伤的原因之一可能与减轻炎症反应有关，尤以尼可地尔更明显，其确切的机制尚待进一步探讨。

总之，作为新型药物，曲美他嗪和尼可地尔不仅在冠心病的治疗中占据越来越重要的地位，并且可以对PCI患者发挥心肌保护作用。而两药在减少PCI心肌损伤方面无显著性差异，且尚未有证据表明两药联用能够对PCI患者发挥更强大的心肌保护作用，关于两药对PCI心肌损伤是否有交互作用有待今后进一步的研究。此外，本研究还发现，曲美他嗪和尼可地尔均可以减少PCI的炎症反应，又以尼可地尔作用更为明显。表明两药发挥心肌保护作用可能与其能减少炎症反应有关。由于样本量有限，尚需更大规模的临床试验以进一步验证上述结果。

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Comparative Study for Trimetazidine and Nicorandil in Patients With PCI Related Myocardial Injure

PEI Wei-na, XIE Rui-qin, CUI Wei, LIU Fan, JIANG Yun-fa, XIAO Bing, YAN Zhi-hui.
Department of Cardiology, The Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang (050000), Hebei, China

Objective: To compare the effect of trimetazidine and nicorandil in patients with percutaneous coronary intervention (PCI) related myocardial injure.

Trimetazidine; Nicorandil; Percutaneous coronary intervention; Myocardial injury

2013-08-19）

（助理编辑：许菁）

050000 河北省石家庄市，河北医科大学第二医院 心内科 河北省心脑血管病研究所

裴玮娜 主治医师 博士研究生 主要从事冠心病的诊治工作 Email：peiwn0319@163.com 通讯作者：谢瑞芹 Email: xieruiqin67@hotmail. com

R54

A

1000-3614（2014）04-0256-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.04.005