直肠神经内分泌肿瘤外科治疗

林立英 张再重 王烈 涂小煌 王冰

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，相对少见[1]。近来，随着内镜、内镜超声和影像学等辅助检查以及病理学技术的发展，NEN检出率有明显升高趋势。研究发现，55%～70%的NEN分布于胃肠道和胰腺，因此在其分类命名上也出现了胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN)这一概念。直肠是胃肠道NEN好发部位之一，鉴于该病早期诊断比例仍然偏低，转移性NEN病死率居高不下，早期发现、早期诊断和早期治疗是提高预后的关键。本文回顾分析我院普通外科近5年收治的23例直肠NEN患者的临床资料，以期提高对该病的认识，总结外科治疗经验。

资料与方法

一、临床资料

1.一般资料 2008年1月至2013年6月南京军区福州总医院收治直肠NEN患者23例，约占同期直肠肿瘤1.5%(23/1 533)，其中男性16例，女性7例，中位年龄52.6岁(30～68岁)。肿瘤最大径<2 cm 14例，≥2 cm 9例。距肛缘距离<10 cm 21例，≥10 cm 2例，平均距肛缘距离为6.2 cm(3～12 cm)。本组患者临床表现主要为大便次数、性状改变，其中腹泻8例，便血8例，大便次数增多7例，大便变细6例，黏液便5例，便秘2例。均未伴类癌综合征。

二、诊治方法

本组17例直肠指诊可触及明确肿物，23例均行电子结肠镜检查发现肿物并经组织活检或肿物摘除术后病理证实为直肠NEN。

治疗原则参照肿瘤大小、浸润深度以及有无淋巴结和远处转移评估情况，一般直径小于2 cm者，超声内镜下评估局限于黏膜或黏膜下层且无淋巴结转移首选内镜下治疗或经肛局部切除术，直径大于2 cm、内镜下治疗风险大(癌组织残留、穿孔等)、伴有区域淋巴结转移或侵犯周围组织者实施包括D2或D3淋巴结清扫的根治性手术(直肠低位前切除术、经腹会阴联合直肠癌根治术)，保肛手术遵循直肠癌根治手术标准如全直肠系膜切除原则、远端切缘至少2 cm(必要时术中冰冻证实切缘阴性)。

本组8例肿瘤最大径小于2 cm行内镜下摘除肿物但病理发现切缘阳性、组织学分级较差(2级或3级)、可疑肌层浸润而转入外科补充手术，其中7例行经肛局部扩大切除术，1例行直肠低位前切除术。6例肿瘤最大径小于2 cm但内镜超声、CT或MRI评估发现可疑区域淋巴结转移、侵犯周围组织脏器或远处转移而未行内镜下治疗，9例因肿瘤最大径超过2 cm未行内镜下治疗，未行内镜治疗的15例患者中行直肠低位前切除术9例、经腹会阴联合直肠癌根治术6例。

三、统计学方法

结 果

一、手术和病理情况

经肛局部扩大切除7例，直肠低位前切除术10例(腹腔镜手术6例)，经腹会阴联合直肠癌根治术6例(腹腔镜手术3例)，均获R0切除。术后病理大体标本病灶最大径<2 cm者14例，≥2 cm者9例，平均最大径2.2 cm(0.8～3.2 cm)，病灶侵及黏膜下层10例、固有肌层5例、全层7例、浆膜外1例。

病理检查免疫组织化学借助神经内分泌标志物突触素、嗜铬粒素A和增殖活性标志物Ki-67明确诊断为神经内分泌肿瘤，参照核分裂象数、Ki-67阳性指数进行分级，G1/G2级为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor, NET)，G3级为神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)[1]。本组NET 18例(G1级4例、G2级14例)，NEC(G3级)5例。无手术并发症和围手术期死亡。

二、随访结果

23例患者长期随访，术后随访3个月至5年，10例发生局部复发或远处转移，8例死亡，其中6例为肿瘤相关死亡(分别为2例G2级、4例G3级)，2例分别死于心血管疾病和外伤。本组患者3、5年总体生存率为80.5%和55.1%，其中NET 3、5年总体生存率分别为92.9%和68.1%，NEC3、5年总体生存率分别为20.0%和0，生存曲线见图1。

图1 本组患者生存曲线

讨 论

NEN是一组异质性肿瘤，可发生于全身许多器官和组织，包括胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺以及其他部位的神经内分泌细胞，尤以胃肠道和胰腺为主，而其中直肠是最常见的好发部位之一，特别是在亚洲人群中的调查数据显示直肠位列NEN好发部位之首，其远期生存率相对优于肺、支气管和胃部位的NEN[2-3]。近年来，随着影像学、电子肠镜和病理学诊断技术的提高，以及人们对健康重视程度的加强，直肠NEN检出率明显上升，约占消化道NEN的27%，全身NEN的16%，甚至有报道显示直肠NEN已占据消化道NEN的首位[4]。国内学者研究发现，肠道NEN多发于男性，直肠最多见，且以息肉样隆起型肿物为主[5]。

直肠NEN缺乏特异性的临床症状，可表现为排便异常，即大便次数和性状的改变，亦可无明显临床症状，仅在体检时发现较小的肿瘤。高巍等[5]发现一半以上直肠NEN患者以便血和排便习惯改变为主，另外腹痛腹胀和无明确症状偶然体检发现者各约占1/4。CT、MRI对直径大于2 cm的肿瘤检出率较高，并可评估肿瘤与周围组织的界限和解剖关系，但是对直径小于1 cm的直肠NEN敏感性较差。由于直肠NEN早期诊断和治疗直接影响到预后的好坏，因此在肿瘤较小时早期发现和治疗显得尤其关键。电子肠镜和内镜超声对早期直径小于1 cm的直肠NEN检出率较高，特别是内镜超声不仅可以发现较小的病灶，还可以探测肿瘤侵犯肠壁的深度和周围淋巴结情况[6-8]。文献报道，多数直肠NEN位于中下段直肠，我们也发现在外科收治的病例中，直肠NEN占同期直肠肿瘤的1.5%，且多位于中下段直肠，本组23例直肠NEN中17例可在直肠指诊中触及病灶，因此，我们认为必须重视直肠指诊这一常规检查项目的临床价值。以往研究发现，NEN起源于弥散性神经内分泌系统具有摄取胺前体和脱羧基功能(amine precursor uptake and decarboxylation, APUD)细胞，具有产生多肽激素的代谢本质，有些源自胃肠道的嗜铬细胞的肿瘤，尤其在发生肝转移时，可以表现为面部潮红、腹泻、腹痛、哮喘和右心内膜纤维化等症状和体征，统称为类癌综合征[9]。而发生于直肠的NEN几乎均不伴有类癌综合征，同样本组23例直肠NEN均无相关临床表现，与以往报道一致[10]。但对于发生肝转移的直肠NEN，是否同时伴有类癌综合征，换而言之，伴有类癌综合征的直肠NEN患者是否预示着存在肝转移，这些问题尚有待进一步研究。

NEN具有从惰性的缓慢生长、低度恶性，直到高转移性等明显恶性的一系列生物学特点，早诊断、早治疗对该病具有十分重要意义。因此，一旦确诊为直肠NEN，应积极治疗，治疗方式主要依据肿瘤大小、浸润深度、是否伴有区域淋巴结转移和远处转移等情况来选择[11-13]。直径小于1 cm者，几乎均为直肠NET(G1级)，多局限于黏膜层或黏膜下层，发生淋巴结转移的风险极低，一般不超过3%，治疗上首选内镜下肿瘤摘除手术、黏膜切除术(EMR)、黏膜下剥离术(ESD)或者经肛门切除手术[14-17]。 内镜下局部切除相对外科手术具有简单、微创等优势，可能出现的并发症包括：出血、穿孔、感染、狭窄和癌残留，规范操作程序、严格选择适应证对减少并发症具有帮助，目前在具有资历和丰富经验的内镜中心，EMR和ESD技术已相对成熟，其比传统的内镜下息肉摘除术更适合也能够更为彻底地处理消化管早期癌和低度恶性肿瘤[18-20]。

直径介于1～2 cm者，若无肌层浸润和淋巴结转移，可行内镜下手术和经肛门手术，若浸润肌层则发生淋巴结转移的风险显著增加，文献报道在10%以上，特别是术前评估可疑淋巴结转移者应选择标准的肿瘤根治术，手术按照直肠癌根治术标准进行，遵循全直肠系膜切除术原则、下切缘距肿瘤至少2 cm[21-22]。直径大于2 cm者，多已侵犯肌层并且淋巴结转移的风险高(60%～80%)，必须行标准的肿瘤根治术[23-24]。近年来，腹腔镜手术在直肠癌中的应用已逐渐成熟和广泛，其创伤小、恢复快，并可取得与开放手术同样的安全性和有效性[25-26]。我们初步发现腹腔镜应用于直肠NEN手术中同样具有明显优势。直肠NEC肝转移患者可以进行肝动脉栓塞化疗；而无法手术的转移或复发患者，生长抑素类似物或联合干扰素治疗可有效抑制肿瘤进展、提高中位生存时间并改善生活质量[27]。另外，最新研究显示，包括贝伐珠单抗、舒尼替尼等在内的分子靶向药物可能在晚期NEC治疗中具有潜在应用价值[28]。本组患者3年和5年总体生存率分别为80.5%和55.1%，其中NET 3年和5年总体生存率分别为92.9%和68.1%，而NEC 3年和5年总体生存率分别为20.0%和0，由于本组例数较少，致使长期生存率计算上难免存在一定误差，但大致与以往报道类似[29]，均表明直肠NEC预后较差，因为绝大多数NEC确诊时就存在远处转移，甚至有报道50%的NET患者确诊时已属局部晚期或伴有淋巴结和远处转移[30]，同时术后局部复发和远处转移风险较高，而分化较好、低度增殖的NET则相对预后较好[31]。研究发现，Ki-67目前已成为NEN分级中最重要的标准，关系到患者的治疗和预后，Ki-67>20%属高度增殖的NEN，多具有侵袭行为、生长快并早期可能发生播散[32-35]。由于神经内分泌肿瘤的生物学特性是从惰性生长分化程度较好的NET向恶性程度极高的NEC逐级演变的过程，因此，早期诊断和治疗对提高直肠NEN生存率具有重要意义。

综上所述，NEN少见，直肠是主要好发部位，临床医生应提高认识，避免误诊和漏诊进而延误病情。早发现、早诊断和早治疗是提高预后的关键，对于局部晚期和出现淋巴结和远处转移的NEN，组建以肿瘤科、普通外科、消化科、医学影像科、内分泌科、病理科等相关科室在内的多学科专家组诊疗模式(multidisciplinary team, MDT)，对该病的规范合理的治疗选择具有积极意义。

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