类风湿关节炎相关肺间质病变的危险因素分析

程 佳，苏 江，朱 静

（四川省医学科学院·四川省人民医院风湿免疫科，四川 成都610072）

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种对称性、侵蚀性为主要特征的系统性、慢性、炎症性自身免疫性疾病，除关节受累外尚可累及皮肤、肺、心脏及神经系统等［1］。肺间质病变（interstitial lung disease，ILD）是RA肺部受累最常见的关节外表现，早期因无明显临床表现易被忽略，晚期出现肺间质纤维化则预后差，常因呼吸衰竭或并发肺部感染而死亡。因此，早期发现、及时合理治疗类风湿关节炎相关肺间质病变（RA associated ILD，RA－ILD）具有重要的临床意义。本研究回顾性分析2011年1月～2013年12月我院住院诊治的RA患者的临床及实验室资料，以探讨RA－ILD的相关危险因素。

1 资料和方法

1．1 一般资料 应用计算机检索系统对2011年1月～2013年12月在我院住院，并以“类风湿关节炎”为出院主要诊断的患者进行检索，纳入具有完整资料的150例病例，其中男41例，女109例，平均年龄58．7岁，诊断均符合1987年美国风湿病学分会（American College of Rheumatology，ACR）的 RA 诊断标准［2］。ILD诊断参照2000年美国胸科协会／欧洲呼吸协会（ATS／ERS）标准［3］和中华医学会呼吸病学分会制定的诊断和治疗指南［4］，即胸部高分辨CT证实的肺间质病变，排除感染性、肿瘤性、职业性、过敏性、结节病及慢性阻塞性肺病等其他原因导致的间质性肺病。

1．2 方法 将患者分为RA－ILD组和单纯RA组。RA－ILD组24例，男13例，女性11例；单纯RA 组126例，男性28例，女性98例。诊断RA－ILD 的HRCT依据为：①小叶间隔增厚，多表现为肺外垂直于胸膜的线状影，呈多边形，部分病变相邻的胸膜局部增厚，形成“界面征”。②磨玻璃密度影，表现为肺密度轻度增高，边缘模糊，其中的肺血管和支气管仍然可见。③胸膜下弧线影表现为胸膜下10mm内与胸壁平行的带状高密度影。④胸膜反应，表现为胸腔积液或局限性不规则胸膜增厚。⑤小结节影，表现为中外肺野分布的约3～8mm微结节。⑥小叶支气管炎和小叶支气管扩张，表现为中央小叶内微结节形成或小气道受牵拉扩张。⑦蜂窝状囊腔，表现为多发的、大小相似的（直径约3～10mm）、边界清楚的薄壁囊性气腔相互聚集而成的病变，以下肺分布为著［4］。收集记录两组患者的发病年龄、性别、病程和吸烟史以及疾病活动性评分（DAS－28），关节畸形情况，血沉（ESR），C反应蛋白（CRP），类风湿因子（RF），抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）水平等，分析两组间差异，探讨RA－ILD发生的危险因素。

1．3 统计学处理 数据用SPSS 17．0软件进行统计分析，计量资料以±s表示，组间均数比较采用t检验，计数资料组间率比较采用χ2检验，以P＜0．05为差异具有统计学意义。

2 结果

2．1 RA－ILD组患者的平均发病年龄高于单纯RA组，差异具有统计学意义（P＜0．01）。RA－ILD组与单纯 RA 组平均病程分别为（7．9±7．8）年及（4．1±2．9）年，吸烟率分别为41．2%及13．6%，差异均有统计学意义（均P＜0．001）。RA－ILD组患者男性比率明显高于单纯RA组，DAS－28评分及出现关节畸形率均高于单纯RA组，见表1。

表1 RA－ILD组与单纯RA组临床资料比较（±s）Table 1 The clinical features of RA group and RA－ILD group

表1 RA－ILD组与单纯RA组临床资料比较（±s）Table 1 The clinical features of RA group and RA－ILD group

分组 n 年龄（岁） 病程（年） 男性［n（×10－2］ 吸烟率（×10－2） DAS－28（分） 关节畸形［n（×10－2）］RA－ILD 24 66．3±7．5 7．9±7．8 13（54．2） 41．2 5．7±2．3 15（62．5）单纯RA 126 55．2±7．9 4．1±2．9 28（22．2） 13．6 4．3±2．1 41（32．5）P 0．007 0．026 0．000 0．000 0．013 0．017

2．2 RA－ILD组RF、抗CCP水平明显高于单纯RA组，差异有显著性（均P＜0．05）。两组患者CRP及ESR水平差异无显著性（P＞0．05），见表2。

表2 RA－ILD组和单纯RA组实验室指标比较（±s）Table 2 The serum markers of RA group and RA－ILD group

表2 RA－ILD组和单纯RA组实验室指标比较（±s）Table 2 The serum markers of RA group and RA－ILD group

分组 n CRP（mg／L）ESR（mm／h）抗CCP（Iu／ml）RF（Iu／ml）RA－ILD组 24 40．3±23．1 56．3±26．7 123．1±47．2328．2±123．2单纯 RA 组126 36．3±16．5 60．2±32．7 57．2±23．7224．1±145．3 P 0．057 0．063 0．008 0．027

3 讨论

RA的基本病理改变是滑膜炎，然而病变并非局限关节，肺有丰富的结缔组织和血液供应，是常见受累的器官之一。RA的肺部表现包括ILD、肺动脉高压、肺部类风湿结节和胸腔积液等，以ILD最为多见。ILD实际是以肺泡单位炎症和间质纤维化为基本病变的弥漫性肺疾病。有研究认为，风湿病引起的ILD仅次于特发性肺间质纤维化。RA－ILD的临床发生情况报告不一，一项英国的前瞻性、大样本、纵向观察研究（ERAS）中，1460例早期RA患者平均随访20年，52例（3%）出现RA－ILD，半数在诊断RA的3年内出现［5］。而国内一项研究发现，110例RA中HRCT显示ILD 共47例，RA－ILD的发生率为41．73%［6］。在本研究中的报道差异可能与临床医生所采用的观察手段不同有关。

RA－ILD的发病机制尚未清楚，可能与遗传因素、免疫损伤、药物等因素有关。RA－ILD的发生涉及细胞、细胞因子及细胞外基质等因素间的相互作用，是多因素、多环节参与的复杂过程。有研究发现年龄大、吸烟、病程长、病情重、活动度高、人类白细胞抗原DR4阳性等是RA－ILD发生的危险因素［7］。在本研究中，RA－ILD患者年龄高于单纯RA患者，病程更长，有吸烟史，高疾病活动度，高的关节畸形率，与国内外报道相符。RA女性发病率明显高于男性患者，但既往研究发现ILD更容易发生在男性RA患者，本研究中RA－ILD组男性患者明显多于单纯RA组，是否因为男性患者更高的吸烟率或者性激素水平的不同，尚需进一步研究。类风湿类风湿因子（RF）是一种由B细胞产生的抗变性IgG的抗体，可与自身变性IgG结合形成免疫复合物沉积于血管壁，激活补体途径，引起血管炎症反应与组织损伤，RF滴度越高越容易引起血管炎症，而导致ILD发生。抗CCP抗体是诊断RA的更为特异的抗体，与疾病活动及骨质破坏相关，但其与肺间质病变的关系报道有争论，Kelly CA等［8］研究发现抗CCP抗体是RA患者合并肺间质病变最强的预测指标，Yin Y等［10］在中国RA人群中也证实了抗CCP抗体与肺间质病变的相关性。与本研究结果相似。

4 结论

肺间质病变是RA常见的关节外表现，尤其对于年龄大，具有高滴度RF，高疾病活动度，伴高滴度RF及抗CCP抗体的RA患者易合并ILD，对于有上述危险因素的患者应尽早行HRCT等检查，早期诊断及治疗，吸烟者应戒烟，改善患者预后。

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［4］ 中华医学会呼吸病学分会．特发性肺（间质）纤维化诊断和治疗指南［J］．中华结核和呼吸杂志，2002，25：387－389．

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［8］ Kelly CA，Saravanan V，Nisar M，et al．Rheumatoid arthritisrelated interstitial lung disease：associations，prognostic factors and physiological and radiological characteristics－－a large multicentre UK study［J］．Rheumatology （Oxford），2014，53（3）：423－428．

［9］ Yin Y，Liang D，Zhao L，et al．Anti－cyclic citrullinated Peptide antibody is associated with interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis［J］．Plos One，2014，17，9（4）：e92449．