骨尤文肉瘤的治疗进展

邓雪松

尤文肉瘤 (Ewing sarcoma，ES)主要原发于骨骼及肌肉，也可见于软组织，是儿童及青少年第二常见的原发恶性骨肿瘤，仅次于骨肉瘤［1］。本病好发于男性，且有人种差异，常见于白种人，亚洲人和非洲人较少见［2］。早期ES的治疗手段单一，预后不良。近年来，随着研究的深入和诊疗手段的提高，未转移骨ES患者的生存率达到了70%。本文就近年来ES的治疗进展作一综述。

1 临床特点

理论上，ES可以发生于任何骨或软组织，临床上常见于中轴骨和四肢骨，尤其是股骨。主要表现为骨、关节的疼痛或肿胀，需要与创伤、肌腱炎或炎症等鉴别。ES的影像学表现无特异性，因此影像学诊断的误诊率高，如被误诊为骨髓炎、淋巴瘤、骨肉瘤、骨嗜酸性肉芽肿等。因此，综合分析临床、影像学、病理，才可以提高 ES的诊断准确性［3］。目前，约25%的ES患者在诊断时发现已伴有转移，其中有35%的转移部位局限于肺［4］，其次是骨、骨髓，再就是肺和骨、骨髓同时受累。局部区域淋巴结受累少见，且在大多数情况下都与肿瘤转移相关［5］。转移通常预示着预后不良，随着研究的不断深入，发现同时还有另外一些因素可以提示预后。

2 多模式综合治疗

2.1 局部治疗 ES患者的局部治疗可通过手术治疗、放疗或二者兼而有之。ES的手术治疗包括保肢切除、截肢和重建，近些年已取得了很大进步。随着影像技术、手术技术和植入材料的发展，ES患者的截肢率已经降低，保肢率和生存率则同时升高。手术切除肿瘤病灶会导致处于发育期儿童的肢体长度差异。适度的肢体长度差异可以通过手术和特定鞋具来调整;而对于术后长度差异较大的患者，可伸性假肢已经发展到可以随着患者的成长在体内延长［6］。尽管最初的材料需要通过再次手术调整长度且有较高的机械故障率，但目前的材料已允许通过外部磁场进行无创性的调整，且疗效满意［7］。当关节面不受累时，带或不带血管的同种异体腓骨移植也能产生良好的效果［8］。由于肿瘤的范围、患者年龄、术后面临的较大的双腿长度差异、对外形美观要求高或不适合进行保肢治疗者，可行旋转成形术。该手术术后肿瘤学和功能学的结果良好，也有利于患儿正常的心理发展［9］。对于确实需要截肢的ES者，与传统的义肢相比，最新的微处理器控制的人工关节使功能得到更好的改善［10］。

不同于四肢骨，轴向骨的ES局部治疗比较难以抉择。骨盆和脊柱复杂的局部解剖使肿瘤切除边界的不确定性增加;另一方面，切除受累神经组织会导致严重的功能障碍。在欧洲，有回顾性研究表明，盆腔ES的手术、放疗、手术联合放疗的效果间并无差异［11］，但是该研究的患者未随机接受治疗，因此可信度不高。其他研究则认为手术联合放疗可能会取得最佳效果［12］，目前欧洲大部分患者都采取手术联合放疗的局部治疗措施。然而，在北美，为了避免放疗的毒副作用，如果通过手术切除的肿瘤边界足够宽 (距离健骨或解剖筋膜边界1 cm，或游离组织2 cm以上)，则不考虑放疗;如果术后病理分析显示边缘小或术后化疗反应差，术后将继续放疗［6］。笔者认为上述两种主流方案各有优缺点，前者固然疗效显著，但后者则在保证安全的前提下把毒副作用降到最低。最终的取舍，还有赖于医生与患者之间达成的共识。

2.2 联合化疗 美国国立综合癌症网络 (NCCN)2011年发布的指南建议，所有ES患者在手术治疗或放疗及辅助化疗前，都应先进行新辅助化疗，首选VDC/IE标准方案，即长春新碱、多柔比星联合环磷酰胺，交替使用异环磷酰胺联合依托泊苷。首次新辅助化疗还应有适当的生长因子支持治疗 (12～24周)。手术或放疗后还应继续辅助化疗 (联合或不联合放疗)。NCCN强烈建议 (一级建议)术后辅助化疗的持续时间为28～49周，这取决于给药的剂量和组合方案［13］(见表1)。而欧洲则得出另一种略有不同的新辅助化疗方案，对于化疗具有良好的反应或使用放疗的肿瘤较小的ES患者，主要是采用长春新碱、异环磷酰胺、多柔比星联合依托泊苷 (VIDE方案)，然后是长春新碱、放线菌素联合环磷酰胺 (VIC方案)以及长春新碱、放线菌素联合异环磷酰胺 (VIA 方案)［6］。

复发与转移的ES，特别是肺外转移，近十年都处于治疗困难、预后不好的境地，目前尚无较为统一的标准。NCCN指南建议长春新碱、阿霉素、环磷酰胺 (VAC方案)为转移性ES首选的一线治疗方案;VACIE(长春新碱、阿霉素、环磷酰胺，交替使用异环磷酰胺联合依托泊苷)、VIDE、VIA方案作为备选方案。而对于复发或难治性ES，则建议参加临床试验或化疗联合放疗［13］。大剂量化疗续以干细胞治疗的作用目前仍然存在争议，多数研究报道生存率为20% ～30%［14］。国内有学者研究使用环磷酰胺联合羟基喜树碱或者三氧化二砷为主的二线方案治疗进展期ES，均取得较好的临床疗效［15］。目前人们正在研究使用长春花碱和塞来昔布联合VDC/IE方案治疗以及白消安联合美法仑的大剂量疗法［16］，结果仍待揭示。

3 预后因素及预后评估

目前，研究认为原发肿瘤部位和体积、肿瘤转移的程度和部位、对化疗的反应、年龄、发热、贫血、血清乳酸脱氢酶等都是ES的相关预后因素［17］。最显著的预后因素是疾病的分级，主要为是否转移。与预后相关的另一个关键因素是对化疗的反应［18］。Gupta 等［19］评估了成人和儿童ES之间的生存率差异，以3年生存率为准，成年人为59%，儿童为81%(P=0.02)。推测该差异部分原因是成年患者使用较低剂量的化疗药物。

表1 尤文肉瘤的化疗方案Table 1 Chemotherapy of Ewing sarcoma

传统的ES组织恶性程度的评价主要依赖于术后的病理学检查，较少有基于影像的无创性评估，可能由于后者的准确性较差。这就导致接受非手术治疗的患者无法得到准确的预后评估。然而，随着新的影像诊断技术的出现，人们发现氟代脱氧葡萄糖－正电子发射计算机断层显像(FDG－PET)在拟定ES治疗方案和评估新辅助化疗预后方面优于传统的影像学检查。对于骨转移，FDG－PET诊断的敏感度近两倍于标准的核素骨扫描显像。此外，相比于传统影像学检查的25%敏感度，FDG－PET对淋巴结受累诊断的敏感度为 95%［20］。因此，将 FDG －PET联合其他检查，有助于更准确地评估患者的预后。

目前对ES的机制研究已经深入到分子生物学层面。与大多数的原发骨肿瘤不同，95%以上的ES具有特异的染色体易位，最常累及11号及22号染色体，即t(11;22)(q24;q12)。该易位导致转录因子EWSFLI1的表达有多个亚型 (亚型Ⅰ～Ⅶ)。EWS－FLI1作为重要的异常转录因子，在ES的发病机制中起重要作用［21］。但 EWS－FLI1融合亚型与预后的关系仍不清楚。早期研究认为Ⅰ型患者存在无复发生存期的优势，然而以往的这些发现大多基于回顾性研究的数据分析。最近的1项纳入565例患者、随访年中位数为4.5年的前瞻性研究显示，融合基因型在疾病恶化或复发上并未体现亚型特异性［22］。虽然该研究证据级别较高，但是由于随访年的限制，并不能完全说明问题，故二者的关系仍有待进一步研究。笔者认为，鉴于ES的生物学特异性，与其基因表达相关的分子信号仍有待进一步的研究，未来将可能开发出相关的分子标志物，用于疾病诊断分级和制定治疗方案的参考。

4 远期效应

尽管ES治愈率已经有大幅度提高，但随之而来的是放疗和化疗的各种远期效应。除了化疗药物常见的毒副作用外，尤其要注意继发恶性肿瘤的风险。研究发现，接受放疗的患者继发恶性肿瘤的平均潜伏期为7年，且风险并不随着时间的延长而降低;患者有9%的继发皮肤癌的风险和8%的继发其他肿瘤的风险，ES放疗患者尤为危险［23］。因此，临床医生在长期随访ES患者时，除了要注意局部复发外，还要监测是否继发皮肤及其他部位的恶性肿瘤。发生恶性肿瘤后应该进行积极的综合治疗，但预后较差［24］。

5 其他研究进展

ES肿瘤细胞的来源目前仍不明确，ES的诊治也还存在许多未解决的问题。不断有ES相关的新技术、新药物出现，但尚未达到临床治疗标准。近几年ES的研究进展如下。

5.1 外科技术的不断进展为需要截肢的患者带来了希望 经皮骨整合术效果显著，且几乎无感染并发症发生。对于中轴骨的ES，改良的手术入路也显示了良好的疗效［25］。

5.2 先进的放疗技术如质子放疗将有望改善不能手术治疗的ES患者的预后 近年多项研究发现，与传统光子放疗相比，质子放疗可以最大限度地降低对正常组织不必要的辐射，并且可以在邻近的关键结构如脊柱和颅底等提高放射剂量，在治疗的同时可以最大限度地降低远期效应的发生［26］。立体定向放疗能利用机器人精确调整患者体位，即使在治疗过程中也都可以随时根据动态影像结果进行调整，将治疗风险降到最低［27］。

5.3 胰岛素样生长因子 (IGF)在促进肿瘤组织增殖和永生的过程中有着重要的作用 研究发现，ES存在IGF－Ⅰ和IGF－Ⅱ基因过度表达以及胰岛素样生长因子受体 (IGFR)高表达的现象。基于此，抗IGFR的单克隆抗体figitumumab已进入Ⅰ期临床试验［28］。

5.4 双磷酸盐类药物有增加骨密度和抑制破骨细胞活动的作用，唑来磷酸已用于骨转移患者的辅助治疗 近年来，研究发现双磷酸盐可能有助于ES治疗后的骨质愈合，其机制可能通过抑制骨转移的发展或是通过诱导细胞凋亡的机制。Odri等［29］通过动物实验发现，唑来磷酸联合1个剂量异环磷酰胺，与单独3个剂量异环磷酰胺相比，对ES有相同的治疗效果。故研究者认为，唑来磷酸联合低剂量的常规化疗可能对ES有效，并且能减少大剂量化疗导致的毒副作用。

5.5 临床初步证实ES免疫疫苗可提高ES患者的特异性抗肿瘤免疫力［30］。

6 问题和展望

过去30年，多学科的进展已使大部分非转移性ES被治愈，但同时伴随而来的远期效应也不容忽视。如何在治疗ES的前提下，尽可能减少长远期效应是个亟待解决的问题。因此，温和的、毒性更小的化疗药物和方案应该是现阶段临床研究的重点。此外，复发性和转移性ES的治疗仍是难点，目前尚无公认的有效治疗方案。基于ES的生物学特性，许多研究都希望通过靶向治疗来有效治疗复发性/转移性ES，新的手术治疗和放疗技术也在研究中。即使大多数的实验研究都声称有效，但如何有效转化实验成果，使其服务于临床，也是关键问题。笔者相信，随着对ES研究的不断加深以及新的靶向药物、外科手术和放疗技术的发展和转化，将能使ES患者得到更好的诊治。

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