川芎嗪对老年患者体外循环心脏手术炎性反应及术后认知功能的影响

吴 晋，陈益君，黄长顺

术后认知功能障碍 (postoperative cognitive dysfunction，POCD)是术后常见的神经系统并发症，表现为手术麻醉后数天至数周出现记忆力、注意力、社会适应能力下降，语言理解力受损，甚至还能发展为永久性的认知障碍 (如阿尔茨海默病或痴呆)［1－2］。研究发现，高龄和心脏手术尤其是体外循环 (cardiopulmonary bypass，CPB)心脏手术是POCD的危险因素，CPB可引起炎性因子的释放，导致POCD，甚至也可能是阿尔茨海默病的诱因之一［3－4］。川芎嗪功擅活血行气、祛风止痛，可通过多种途径保护内皮细胞，抑制内皮细胞黏附分子的表达，抑制炎性反应［5－6］。川芎嗪能否减轻CPB心脏手术后认知功能障碍，目前仍不清楚。本研究旨在探讨川芎嗪对老年患者CPB心脏手术炎性反应及术后认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年3月—2013年4月在宁波第一医院择期行单瓣膜 (左房室瓣或主动脉瓣)置换术的风湿性心脏瓣膜病患者40例，其中男17例，女23例;年龄60～82岁，平均 (69.0±6.1)岁;心功能Ⅱ～Ⅲ级;美国麻醉医师协会 (ASA)分级Ⅱ～Ⅲ级。排除标准:(1)合并冠心病、心肌梗死者;(2)瓣膜病再次行瓣膜置换术者;(3)患有免疫系统疾病者;(4)患有血液系统疾病者;(5)肝肾功能严重不全者;(6)术前使用糖皮质激素者;(7)术前简易精神状态量表(MMSE)评分＜23分及术前有认知功能下降者;(8)长期服用镇静药、抗抑郁药、酗酒者。采用随机双盲法将入选患者分为川芎嗪组 (20例)和对照组 (20例)。本研究经医院医学伦理委员会审批，将研究内容告知患者或其亲属并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 麻醉及CPB方法 术前常规监测心电图、心率、血氧饱和度、鼻咽部体温，局麻下左桡动脉穿刺置管监测有创血压及连续心排量 (CCO)，右颈内静脉穿刺置管监测中心静脉压 (CVP)，术中监测脑电双频指数(BIS)，维持BIS为40～60。两组患者全身麻醉诱导均采用静脉注射咪达唑仑、依托咪酯、舒芬太尼和罗库溴铵，麻醉维持均采用间断静脉追加舒芬太尼、罗库溴铵及复合吸入麻醉，正中切口开胸，肝素3 mg/kg抗凝，保持激活全血凝固时间 (ACT)＞480 s。患者均在中低温CPB下实施心内直视术，使用Joster人工心肺机和膜肺，选用复方乳酸钠林格氏液、羟乙基淀粉作为基础预充液，同时加入适量肝素、甲泼尼龙琥珀酸钠 (甲强龙)、20%甘露醇及5%碳酸氢钠。术中采用中低温，流量 ＞50 ml·kg－1·min－1，血细胞比容 (HCT)约25%。阻断升主动脉后，采用灌注4∶1氧合冷血停跳液进行心肌保护。心内操作基本结束时及时复温，根据监测结果调整血气及电解质等各项指标，为心脏复苏创造有利条件。CPB停机后常规给予鱼精蛋白中和肝素，复查HCT、动脉血气分析、电解质、ACT，检查血流动力学指标、尿量，及时补充碳酸氢钠、电解质、鱼精蛋白、红细胞、血浆，必要时补充冷沉淀、血小板，纠正凝血功能障碍，并继续保温。两组患者麻醉方法、CPB方法和手术步骤相同。

1.2.2 给药方法 川芎嗪组于麻醉诱导前颈内静脉开放后静脉滴注川芎嗪 (0.12 g/支，哈尔滨三联药业有限公司产)3 mg/kg，20 min内滴完，CPB预充液中也加入川芎嗪3 mg/kg;对照组给予等容量的0.9%氯化钠溶液。

1.2.3 标本采集与测定 于CPB前 (T1)、CPB结束时 (T2)、CPB心脏手术后2 h(T3)、CPB心脏手术后24 h(T4)、CPB心脏手术后72 h(T5)5个时间点分别采集肘静脉血3 ml置于促凝管中，离心后留取血清测超敏C反应蛋白 (hs－CRP)、白介素 (IL) －6、IL－10水平。采用Olympus AU2700全自动生化仪及免疫比浊法 (试剂盒购自北京利德曼生化股份有限公司)检测hs－CRP;采用ELISA法 (试剂盒购自美国RB公司)检测IL－6、IL－10。为排除血液稀释的影响，需对上述检测指标的数值进行矫正，矫正值=实测值×转流前HCT值/实际HCT值。固定由1名不知分组情况的医生用MMSE评估患者CPB心脏手术前1 d(t1)、CPB心脏手术后1 d(t2)和CPB心脏手术后3 d(t3)的认知功能状态，MMSE分值＜23分即认为患有POCD。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行分析，计量资料以 ()表示，采用t检验和双因素重复测量方差分析;计数资料采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 川芎嗪组和对照组患者手术顺利，安全度过围术期，无严重并发症发生。两组患者的性别构成、年龄、体质量、ASA分级、手术类别、升主动脉阻断时间、CPB时间、住院时间比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 两组患者炎性因子比较 两组患者hs－CRP、IL－6、IL－10在不同时间点比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)。与T1比较，两组患者hs－CRP、IL－6、IL－10在T2、T3、T4、T5时间点均升高 (P＜0.05)。两组比较，川芎嗪组患者hs－CRP、IL－6在T2、T3、T4、T5时间点低于对照组 (P＜0.05);川芎嗪组患者IL－10在T2、T3时间点高于对照组 (P＜0.05);而两组IL－10在T4、T5时间点比较，差异无统计学意义 (P＞0.05，见表2)。

2.3 两组患者MMSE评分及POCD比较 两组患者MMSE评分在不同时间点比较，差异有统计学意义 (P＜0.05)。组内比较，两组患者t2、t3时间点MMSE评分均低于t1，差异有统计学意义 (P＜0.05);且t2、t3时间点均出现了认知功能下降。组间比较，川芎嗪组患者t2、t3时间点MMSE评分高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05);川芎嗪组t2、t3时间点POCD的发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05，见表3)。

表1 两组患者一般临床资料比较Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

表2 两组患者各时间点炎性因子比较 ()Table 2 Comparison of inflammatory factors at each time point between the two groups

表2 两组患者各时间点炎性因子比较 ()Table 2 Comparison of inflammatory factors at each time point between the two groups

注:hs－CRP=超敏C反应蛋白，IL－6=白介素6，IL－10=白介素10，T1=CPB前，T2=CPB结束时，T3=CPB心脏手术后2 h，T4=CPB心脏手术后24 h，T5=CPB心脏手术后72 h;与T1比较，*P＜0.01;与川芎嗪组比较，△P＜0.05

表3 两组患者MMSE评分及POCD比较Table 3 Comparison of MMSE score and POCD between the two groups

3 讨论

国外有研究对比了老年患者CPB下冠状动脉旁路移植术和全麻全髋关节置换术后POCD的发生率，前者术后7 d POCD的发生率 (43.0%)远高于后者(17.0%)［7］。Gao 等［4］研 究 也发现，在 心 脏 手 术 后POCD发生率可高达40.0%，CPB引起炎性因子 (IL－6、IL－10、TNF－α)的释放，会导致POCD的形成，甚至可能进一步诱发阿尔茨海默病。除了上述炎性因子外，Gunstad等［8］还发现hs－CRP能显著影响人的认知功能。CPB引起的多个非生理因素的影响，如血液与CPB管道等异物的直接接触、心肺等多脏器的缺血再灌注损伤、手术创伤和脏器的低灌注等都可导致补体活化、中性粒细胞激活和大量炎性递质释放，引起广泛的血管内皮细胞激活或损伤［9－11］。炎性反应诱发内皮细胞弥漫性激活，在细胞表面过量表达细胞间黏附分子 (P－选择素、血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子)，引起中性多核细胞和血管壁的黏附［12］，并再次激活内皮细胞使其发生功能及结构的改变。内皮细胞通过多种途径参与凝血反应［13］，并且吸引白细胞黏附而参与炎性反应［14－15］。另外，CPB中血小板被激活，借助细胞膜表面的肿瘤坏死因子受体CD40L或P－选择素黏附于血管内皮表面，并通过活化凝血因子和抑制纤维溶解酶、活化的血小板释放IL－8和血小板第4因子来激活中性粒细胞和内皮细胞，从而加剧炎性反应［16］。

近来许多报道表明，川芎嗪可通过多种途径保护内皮细胞，是目前研究的热点［17－18］。川芎嗪能抑制正常体外培养内皮细胞产生内皮素 (ET)，通过使ET和NO动态平衡状态得到改善来减轻病变血管的收缩和痉挛，改善缺血症状［5］。有研究表明，川芎嗪可能通过抑制内皮细胞黏附分子的表达来抑制炎性反应［6］。另有学者采用电子自旋共振自旋捕集技术观察川芎嗪对多形核白细胞趋化性和呼吸爆发产生的氧自由基的影响，证实川芎嗪能清除氧自由基，抑制局灶性缺血区多形核白细胞的趋化、聚集、吸附［19］。本研究结果表明，两组患者T2、T3、T4、T5时间点hs－CRP、IL－6、IL－10相比T1时间点升高，证实了CPB能引起全身性炎性反应;川芎嗪组在T2、T3、T4、T5时间点促炎细胞因子hs－CRP、IL－6低于对照组;在T2、T3时间点抗炎细胞因子IL－10高于对照组，在T4、T5时间点两组无明显差异，提示川芎嗪能够抑制老年患者CPB心脏手术后的炎性反应，促进术后认知功能的恢复。本次研究还发现，两组患者术后MMSE评分均出现了下降，且均有不同程度的POCD发生，说明CPB心脏手术可能会对患者术后认知功能造成一定影响。川芎嗪组在CPB心脏手术后1 d、CPB心脏手术后3 d的MMSE评分高于对照组，提示川芎嗪组CPB心脏手术后认知功能下降程度较对照组轻，在CPB心脏手术后3 d认知功能的恢复程度高于对照组;川芎嗪组在CPB心脏术后1 d、3 d POCD的发生率分别为25%、15%，对照组分别为40%、35%，但是两组间差异并无统计学意义，这可能与术中监测BIS避免了麻醉过深从而降低了术后POCD的发生率有关，也可能是临床条件所限、样本量不足所致。

综上所述，川芎嗪能减轻老年患者CPB心脏手术后的炎性反应和认知功能障碍程度，促进其术后认知功能的恢复，这可能与其抑制了炎性反应、减轻了脑损伤有关。但本研究尚未探讨川芎嗪抑制CPB术后炎性反应的机制以及其最佳使用剂量、给药时间和给药方法，因此还有待进一步研究。

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