1例慢性肾功能不全患者应用硫唑嘌呤后出现骨髓抑制的药学监护

王冬雪，尹文杰，侯继秋，张新茹，朱大胜，付秀娟（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

1例慢性肾功能不全患者应用硫唑嘌呤后出现骨髓抑制的药学监护

王冬雪，尹文杰，侯继秋，张新茹，朱大胜，付秀娟（吉林大学第二医院药品管理部，吉林 长春 130041）

1例37岁慢性肾功能不全女性患者，因出现骨髓抑制症状入院，既往合并IgA肾病、痛风。入院后给予升高白细胞、纠正贫血等恢复骨髓功能的治疗措施，醋酸泼尼松控制IgA肾病及抗痛风等治疗。在治疗过程中，临床药师协助医生分析患者发生骨髓抑制的原因，评估并优化其免疫抑制治疗方案，在患者发生促红细胞生成素相关高血压时与医生充分沟通并提出合理的用药建议。治疗后患者骨髓抑制症状好转，病情得以控制出院。

慢性肾功能不全；硫唑嘌呤；骨髓抑制；临床药师；药学监护

骨髓抑制是硫唑嘌呤最常见的不良反应，也是导致患者免疫抑制治疗方案失败的原因之一。在治疗过程中，需要找出骨髓抑制的原因，尽快恢复骨髓功能，还需评估和优化免疫抑制治疗方案以达到控制病情及减轻骨髓损害的目的，同时要预防及控制感染，因此有必要对患者进行用药监护。本文主要介绍对1例慢性肾功能不全患者应用硫唑嘌呤后出现骨髓抑制的药学监护，以期为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，女性，37岁，体质量59 kg，于2012年4月10日行肾穿刺活检术，病理示：IgA肾病；局灶增生硬化性肾小球肾炎。术后予激素联合环磷酰胺序贯硫唑嘌呤的免疫抑制治疗方案。4月16日至7月16日，患者口服醋酸泼尼松片及复方环磷酰胺片100 mg·d-1，期间患者痛风发作，自行加用别嘌醇、碳酸氢钠等药物。7月16日停用复方环磷酰胺片，序贯硫唑嘌呤片100 mg·d-1，1个月后复查Hb 93 g·L-1，考虑轻度贫血，硫唑嘌呤改为50 mg·d-1。10月15日患者自觉头晕、四肢乏力，活动后胸闷、气促明显，休息后好转，来我院就诊。入院查体：BP 140/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），重度贫血貌，其余无异常。辅助检查：血肌酐 252 μmol·L-1；24 h尿蛋白定量2218 mg；血常规：WBC 1.34×109·L-1，N 0.73%，PLT 135×109·L-1，Hb 43 g·L-1；网织红细胞计数0.307%。入院诊断：IgA肾病；局灶增生硬化性肾小球肾炎；慢性肾功能不全4期；贫血查因：药物性骨髓抑制？痛风。

2 主要治疗经过和药学监护

该患者因骨髓抑制入院，考虑硫唑嘌呤剂量过高引起骨髓抑制可能性大。经过评估免疫抑制方案，停用硫唑嘌呤，继续给予激素，同时予以升高白细胞、纠正贫血、补钙、预防消化性溃疡、抗痛风等对症治疗。入院第10天患者出现发热，考虑肺结核复发可能性大，予异烟肼、利福平、乙胺丁醇治疗，考虑利福平可加快泼尼松代谢，激素剂量加倍（见表1）。2012年10月30日，患者症状明显好转，考虑硫唑嘌呤治疗有效及患者经济状况，加用硫唑嘌呤20 mg·d-1，准予出院。出院1周、2周及1个月后，电话随访患者，患者自述无明显不适，实验室指标示慢性肾脏疾病控制良好。

表1 患者住院期间免疫抑制药物应用情况Tab 1 Application of immunosuppressive drugs during the hospitalization of the patient

2.1 骨髓抑制原因分析

患者因头晕、乏力5 d入院，入院后查血常规示WBC 1.34×109·L-1，N 0.73%，Hb 43 g·L-1，网织红细胞计数0.307%，骨髓穿刺活检结果示骨髓增生轻度减低，骨髓抑制诊断明确。

经问诊及检查，排除疾病、接触化学制剂引起的骨髓抑制，考虑由药物引起。该患者应用环磷酰胺及硫唑嘌呤都可引起骨髓抑制。环磷酰胺引起的骨髓抑制呈剂量依赖性，多在静脉冲击后7 ～ 14 d发生，该患者应用常规剂量，累计剂量远小于其中毒剂量，且停用环磷酰胺3个月后才出现骨髓抑制，时间关联性不符。患者应用硫唑嘌呤1个月后出现轻度贫血，应用3个月后出现血液系统损害、骨髓抑制，且停用硫唑嘌呤及对症治疗10 d后，骨髓抑制状况明显恢复。综合分析，考虑硫唑嘌呤引起骨髓抑制的可能性大。

该患者应用硫唑嘌呤出现骨髓抑制的可能原因为：1）别嘌醇抑制硫唑嘌呤的代谢：别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，抑制硫唑嘌呤活性代谢产物的代谢，两药合用，硫唑嘌呤的剂量应减少至25%。该患者应用硫唑嘌呤的常规剂量为1.5 mg·kg-1·d-1，经计算该患者肾小球滤过率为20 mL·min-1·1.73 m-2，应用硫唑嘌呤常规剂量的75%；患者体质量59 kg，合用别嘌醇，患者理论上使用硫唑嘌呤的剂量应为1.5 mg·kg-1·d-1×75%×59 kg×25% = 17 mg·d-1。患者实际用硫唑嘌呤剂量为100 mg·d-11个月，50 mg·d-13个月，硫唑嘌呤剂量过高。2）可能与硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因特异性及TPMT酶活性降低有关：McLeod等[1]研究认为，硫唑嘌呤的骨髓抑制与人体内TPMT活性密切相关。TPMT活性降低者，使用常规剂量的硫唑嘌呤也会导致药物蓄积，引起骨髓抑制。有研究发现TPMT活性与TPMT基因多态性相关[2]。患者出现骨髓抑制也可能与患者TPMT基因特异性及TPMT酶活性降低有关。

2.2 免疫抑制治疗方案的评估及优化

2.2.1 初始免疫抑制治疗方案评估依据《肾脏病学》及《美国慢性肾脏病及透析指南》，对于进展性的IgA肾病，病理以活动性病变为主、肾小球硬化不超过50%，可用激素联合环磷酰胺治疗3个月后序贯硫唑嘌呤治疗2年（A级）[3]。应予泼尼松龙40 mg·d-1并在2年内减至10 mg·d-1，环磷酰胺1.5 mg·kg-1·d-1治疗3个月后给予硫唑嘌呤1.5 mg·kg-1·d-1治疗2年[3]。该患者为进展性IgA肾病，予激素联合环磷酰胺序贯硫唑嘌呤治疗方案合理。经计算，患者理论上应用硫唑嘌呤的剂量为17 mg·d-1，实际应用剂量超出该剂量，硫唑嘌呤剂量应用不合理。

2.2.2 免疫抑制方案优化1：出现骨髓抑制后，继续应用激素，停用硫唑嘌呤该患者一方面需要应用激素及免疫抑制剂治疗疾病，另一方面免疫抑制剂引起的骨髓抑制可能导致严重感染，威胁患者的生命。高宏君等[4]认为骨髓抑制中激素可继续使用，但必须停用或减少免疫抑制剂的用量，以恢复骨髓功能。患者近半年内无浮肿等临床症状，血肌酐、血白蛋白、24 h尿蛋白定量无较大波动，病情控制稳定，且在应用硫唑嘌呤后出现骨髓抑制症状，予停用硫唑嘌呤，继续应用激素治疗。

2.2.3 免疫抑制方案优化2：与利福平的相互作用使激素用量加倍患者入院10 d后出现午后低热，全身乏力，两次痰涂片镜检抗酸杆菌弱阳性，胸部X片示陈旧性肺结核，考虑患者为陈旧性肺结核复发，予利福平、异烟肼、乙胺丁醇三联抗结核药物。利福平导致泼尼松在肝脏代谢加快，降低其药理活性，因此两药合用需调整糖皮质激素的用量[5]。有学者[6]同时给予7名受试者泼尼松和利福平，研究泼尼松的药代动力学特点，结果显示利福平能够使泼尼松在血中清除率增加45%，使药物到达组织的量减少66%，建议两种药物合用应将泼尼松剂量增加至少1倍。考虑该患者已停用硫唑嘌呤、骨髓抑制改善、合用利福平加快激素代谢的实际情况，为预防慢性肾脏疾病复发，激素用量由25 mg·d-1增加至50 mg·d-1。同时密切监测疾病控制情况及激素不良反应，及时调整激素用量。

2.2.4 免疫抑制方案优化3：骨髓抑制恢复后，应用激素联合硫唑嘌呤方案患者治疗后骨髓抑制恢复，需重新应用免疫抑制剂治疗肾脏疾病。对于进展性IgA肾病患者，激素联合环磷酰胺序贯硫唑嘌呤治疗为A级推荐方案。霉酚酸酯作为一种新型的免疫抑制剂，研究[7]表明其治疗IgA 肾病的疗效尚不确定，且价格昂贵，骨髓抑制作用虽较硫唑嘌呤弱，但仍有一定的发生率。环孢素和来氟米特等其他免疫抑制剂用于IgA肾病治疗的临床试验很少，不推荐常规应用于IgA肾病的治疗[7]。该患者应用硫唑嘌呤有效，且此药价格低廉，故继续予激素联合硫唑嘌呤方案。患者因痛风需长期服用别嘌醇，一旦停用可能引起血尿酸突然升高，诱发痛风发作，故患者继续服用别嘌醇并将硫唑嘌呤用药剂量调整为20 mg·d-1。期间密切监测患者疾病控制情况、血常规及肝功能，及时调整给药剂量。

2.3 降压药物的选择

患者无高血压病史，10月18日患者血压突然升高到155/100 mm Hg，至10月20日，血压一直波动在155 ～ 160 mm Hg/100 ～ 110 mm Hg。分析原因，排除情绪波动、睡眠障碍等引起血压升高的因素，患者应用的糖皮质激素和促红细胞生成素均可引起血压升高。糖皮质激素引起高血压的原因是肾脏排钠障碍，高剂量且长期应用时更易发生。促红细胞生成素引起高血压不良反应发生率较高，为20% ～ 50%，Hb快速增加者更易发生，发生机制可能为血管反应性增高或红细胞增加引起的血流动力学变化[3]。患者近期Hb快速增加，且应用促红细胞生成素3 d后出现高血压，促红细胞生成素引起血压升高可能性大；患者长期低钠饮食，且近期一直低剂量应用糖皮质激素，糖皮质激素引起血压升高可能性小。

此时患者尿蛋白阳性合并高血压，血肌酐波动在250 μmol·L-1左右，如何正确选择降压药物成为难题。根据专家共识[8]，对于尿蛋白阳性合并高血压的慢性肾脏病患者，首选ACEI或ARB类降压药物，降压同时降低尿蛋白，延缓肾脏硬化。Hou等[9]前瞻性、随机、双盲对照的研究结果表明，对于合并蛋白尿的慢性肾功能不全患者，即使Scr≥265 μmol·L-1，也可从小剂量开始应用ACEI或ARB类药物。但在临床实际工作中，对于血肌酐较高的患者，大多数医生担心ACEI或ARB类升高血肌酐及血钾的风险，不予应用。该患者未应用ACEI或ARB类药物降压，而是应用二氢吡啶类药物非洛地平降压，3 d后血压达标。住院期间监测患者血肌酐、血钾、24 h尿蛋白定量均无较大波动。

3 讨论

本例慢性肾功能不全患者在应用硫唑嘌呤后出现骨髓抑制，出现骨髓抑制后可导致免疫抑制治疗方案失败，病情复发，如何调整免疫抑制治疗方案既控制病情又减少骨髓损害成为临床治疗的难点。对于该类患者应重点监护骨髓恢复情况及疾病控制情况，首先应分析患者骨髓抑制的原因，根据其肾功能及合并用药情况是否存在药物剂量过大，及时去除引起骨髓抑制的因素，恢复骨髓功能；其次，根据患者骨髓恢复情况，及时调整免疫抑制治疗方案，控制病情的同时避免骨髓的二次损害；再次，临床药师在药学监护过程中要有职业敏感性，以该患者为例，若及早关注患者的用药史，警惕骨髓抑制早期的轻度贫血症状，就能及时发现患者所用硫唑嘌呤剂量过高，避免骨髓损害。在临床实践中，应找到临床监护切入点，更好的促进临床合理用药。

[1]McLeod HL, Siva C. The thiopurine S-methyltransferase gene locus—implications for clinical pharmacogenomics[J]. Pharmacogenomics, 2002, 3(1): 89-98.

[2]陈玉辉，李伟，徐蕾，等.硫唑嘌呤治疗重症肌无力致严重骨髓抑制二例[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2013，20（3）：224-225.

[3]王海燕.肾脏病临床概览[M].北京：北京大学医学出版社，2010：145-146，461.

[4]高宏君，罗向东，梁泰生，等.肾移植后药物性Ⅳ度骨髓抑制的转归[J].中国组织工程研究与临床康复，2008，12（40）：7821-7824.

[5]Keven K, Uysal AR, Erdogan G. Adrenal function during tuberculous infection and effects of antituberculosis treatment on endogenous and exogenous steroids[J]. Int J Tuberc Lung Dis, 1998, 2(5): 419-424.

[6]Grif fi n JP, Darcy PF, Speirs CJ.药物不良相互作用手册[M]．姜慕炎，张永政，吴琼珠，等，译.北京：中国医药科技出版社，1991：392.

[7]王莉，刘杰.IgA肾病的研究进展[J].医学综述，2013，19（15）：2778-2781.

[8]《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用》专家协会组.血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家共识[J].中华肾脏病杂志，2006，22（1）：57-58.

[9]Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insuf fi ciency[J]. N Engl J Med, 2006, 354(2): 131-140.

Pharmaceutical care on a patient with chronic renal insuf fi ciency and bone marrow suppression after application of azathioprine

WANG Dong-xue, YIN Wen-jie, HOU Ji-qiu, ZHANG Xin-ru, ZHU Da-sheng, FU Xiu-juan(Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

One 37-year-old female patient with chronic renal insuf fi ciency and combined by IgA nephropathy and gout was admitted to the hospital due to bone marrow suppression. After admission, several treatments were applied including the recovery of bone marrow function with the rise of white blood cells and the correction of anemia, prednisone acetate was used to control IgA nephropathy and antigout. During the treatment, clinical pharmacist assisted physicians to analyze the reasons of bone marrow suppression, evaluate and optimize immunosuppressive therapy. In cases of erythropoietin-related hypertension, clinical pharmacist communicated with physicians and gave rational suggestions about drug utilization. The patient's condition was stable and he was discharged from hospital.

Chronic renal insuf fi ciency; Azathioprine; Bone marrow suppression; Clinical pharmacist; Pharmaceutical care

R979.5

A

1672 – 8157(2014)04 – 0215 – 03

2014-02-26

2014-05-08）

付秀娟，女，主任药师，主要从事药事管理及临床药学工作。E-mail：fxj462003@163.com

王冬雪，女，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：317545778@sina.com