妊娠高血压疾病患者治疗前后血浆基质金属蛋白酶—9及抑制物—1水平的变化

朱慧央　李霞妃　童巧薇等

[摘要] 目的 探讨妊娠高血压疾病（HDCP）患者治疗前后血浆基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及抑制物-1（TIMP-1）水平的变化。方法 40例HDCP患者作为病例组，予以解痉、镇静、降压和利尿等常规治疗1周。观察治疗前后血浆MMP-9、TIMP-1水平及MMP-9/TIMP-1比值的变化。另选择同期正常妊娠期孕妇30例作为对照组。结果 病例组患者血浆MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值明显低于对照组，血浆TIMP-1水平明显高于对照组（P <0.05 或P <0.01）。治疗1周后，病例组患者血浆MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值均较前明显上升，血浆TIMP-1水平较前明显下降（P <0.05）。 结论 HDCP患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表达异常。调节血浆血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作为HDCP患者治疗疗效随访和预后观察的指标。

[关键词] 妊娠高血压疾病；基质金属蛋白酶-9；基质金属蛋白酶抑制物-1

[中图分类号] R714.246 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）04-0145-03

妊娠期高血压疾病（HDCP）是妊娠晚期特有的常见严重的产科并发症，是目前引起孕产妇、围生儿死亡的重要因素[1，2]。HDCP发病机制较复杂，大多数认为HDCP由于金属基质蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP），尤其是MMP-9及TIMP-1的比例发生失调，导致滋养细胞的侵蚀功能受到影响，在HDCP发病过程中起重要作用[3]。目前国内外有关MMP-9及TIMP-1在HDCP患者表达的研究只报道了HDCP患者与正常妊娠期孕妇比较血浆MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值的异常情况[4]，而有关HDCP患者治疗前和治疗后血浆MMP-9和TIMP-1水平的变化，尤其是MMP-9/TIMP-1比值的变化国内尚未报道。本研究观察了HDCP患者血浆MMP-9、TIMP-1及MMP-9/TIMP-1比值水平的变化，探讨HDCP患者与滋养细胞侵袭能力的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月～2013年4月在我院妇产科门诊或住院治疗的HDCP患者40例作为病例组 。纳入标准：符合《妇产科学》第6版分类标准[5]，其中妊娠高血压16例，轻度子痫前期13例和重度子痫前期11例。排除标准：①原发性高血压及其他继发性高血压患者；② 糖尿病、脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒、低血糖、高渗性昏迷、恶性肿瘤和慢性肾炎等。 年龄20～36岁，平均（28.8±3.6）岁；孕周36.4～39.2周，平均（38.2±2.1）周。另选择同期在我院产前检查的正常妊娠期孕妇30例作为对照组，均无明显的内科及产科合并症，以往无不良妊娠史，年龄21～37岁，平均（29.0±3.4）岁，孕周35.8～38.9周，平均 （38.0±2.3）周。两组孕妇的年龄和孕周比较，无统计学差异（P>0.05）。本研究经我院伦理委员会批准，纳入研究前所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

病例组患者予以解痉、镇静、降压和利尿等常规治疗1周，具体用药包括硫酸镁、心痛定、双肼嗪、速尿或甘露醇等，治疗期间严密观察病情的变化。观察患者治疗前后血浆MMP-9、TIMP-1的水平，并计算血浆MMP-9/TIMP-1比值的变化，而对照组仅在入组时测定血浆MMP-9、TIMP-1水平1次。

1.3 观察指标

取静脉血10～15mL，以3000r/min低温离心5～10min，收集血清，取血清分装置于- 70℃冰箱中保存待测。采用酶免疫吸附法（ELISA）测定血浆MMP-9及TIMP-1水平，并计算MMP-9/TIMP-1比值。试剂盒由美国 R&d SYSTEMS公司和深圳晶美生物工程公司提供。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计软件，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对资料t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

病例组患者血浆MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值明显低于对照组，血浆TIMP-1水平明显高于对照组（t=2.87、3.25、2.27，P<0.05或P<0.01）。治疗1周后，病例组患者血浆MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值均较治疗前明显上升，血浆TIMP-1水平较治疗前明显下降（t=2.35、2.47、2.16，P<0.05）。见表1。

3 讨论

HDCP是一种严重威胁母婴安全的妊娠晚期产科并发症，常发生于妊娠20周后，以水肿、高血压和蛋白尿为主要临床表现，需积极干预治疗[6，7]。HDCP的病因及发病机制尚不完全明确，目前国内外尚无统一的定论。近年来随着对HDCP病因和发病机制研究的深入，其中有关HDCP病因的胎盘或滋养细胞缺血学说日益受重视[8]。该学说认为HDCP病因在于子宫螺旋形小动脉的生理性重铸过程发生障碍，表现为螺旋小动脉重铸的数量明显减少，且重铸的深度较浅仅达蜕膜层，造成滋养细胞侵蚀功能的缺陷，对子宫螺旋动脉浸润程度不足，影响了妊娠生理性的胎盘着床和血管生理性重铸，导致胎盘供血和供氧不足，引起母体广泛脂质过氧化和血管内皮细胞损伤，引起收缩和扩张血管因子的比例失衡，全身小血管痉挛，引起孕妇血压升高，表现出HDCP的各种临床症状[9，10]。

对细胞外基质降解是滋养细胞侵蚀限速步骤，而MMP-9是滋养细胞分泌惟一能消化细胞外基质的酶，其分泌减少影响胎盘着床和血管重铸[11]。TIMP-1是一种作用与MMP-9相反的糖蛋白，可抑制MMP-9对底物结合而发挥合成细胞外基质作用。MMP-9/TIMP-1协同表达共同完成对细胞外基质的合成与降解，其比值失调可引起滋养细胞侵袭力不足，影响胎盘着床和生理性血管重铸，引起母体脂质过氧化和血管内皮细胞损伤，形成HDCP[12]。王小青等[13]研究发现HDCP患者血浆MMP-9/TIMP-1比值变化在HDCP的发病中起重要作用。本研究结果发现，病例组患者血浆MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值明显低于对照组，血浆TIMP-1水平明显高于对照组。提示HDCP患者存在血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表达异常。同时研究还发现，治疗1周后，病例组患者血浆MMP-9水平和MMP-9/TIMP-1比值均较治疗前明显上升，血浆TIMP-1水平较治疗前明显下降。提示HDCP经解痉、镇静、降压和利尿等治疗后可调节血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值，使其逐渐恢复正常。我们推测HDCP的发生和发展与滋养细胞侵袭能力的改变密切相关，其中血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的变化在其中起极其重要的作用。HDCP患者滋养细胞侵蚀功能缺陷，引起子宫螺旋小动脉的重铸障碍和胎盘的缺血缺氧引起胎盘着床异常，从而表现出HDCP的各种临床症状。经解痉、镇静、降压和利尿等治疗后在一定程度上能改善滋养细胞侵蚀功能缺陷，抑制子宫螺旋小动脉的重铸，改善胎盘的缺血缺氧，达到治疗HDCP的目的。显然，调节血浆血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作为HDCP患者治疗疗效随访和预后观察的指标。endprint

总之，HDCP患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表达异常；调节血浆血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作为HDCP患者疗效随访和预后观察的指标。

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（收稿日期：2013-08-18）endprint

总之，HDCP患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值表达异常；调节血浆血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值可作为HDCP患者疗效随访和预后观察的指标。

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