直肠癌全系膜切除术后局部复发影响因素分析

武雪亮，王立坤，薛 军，马鹏程，杨东东，陶晓峰

直肠癌根治术后的局部复发是消化道肿瘤外科医生面临的难题之一[1]，尽管随着全系膜切除(total mescorectum excision,TME)理念的普及，直肠癌局部复发率明显下降，但仍高达5%～10%[2-3]。本研究通过回顾性分析2006—2009年河北北方学院附属第一医院普外科行直肠癌TME手术患者的临床病理资料，并通过随访，探讨直肠癌TME术后复发的相关影响因素，为临床预防、治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2006年1月—2009年11月我院普外科收治的直肠癌TME术后患者356例为研究对象，其中男207例，女149例，男女之比为1.39∶1；年龄26～81岁，中位年龄56岁。患者术后均有明确的病理诊断、病理分期(TNM分期)。复发患者根据临床症状及体征、血清肿瘤标记物、纤维结肠镜检查并经取活检病理证实。依据世界卫生组织(WHO)相关诊断标准确诊术后局部复发。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)术前直肠癌诊断明确，为原发病灶；(2)术前检查及术中探查未发现远处转移灶；(3)术中遵循严格的TME手术原则。排除标准：(1)肛管癌和直乙交界处癌；(2)急诊手术；(3)病例资料不完整，如所选影响因素病历或随访中不能准确提供；(4)随访时间<4年。

1.3 术后随访 随访过程：由主诊医生定期复查，主要通过门诊复查及电话形式，术后第1年每3个月1次，第2～3年每半年1次，之后每年1次，复查包括查体、肿瘤标记物、电子肠镜(包括活检病理)、盆腔及经直肠腔内超声、胸腹部及盆腔部CT或MRI检查。

1.4 相关影响因素指标观察 综合国内外各前沿报道，选取17项相关影响因素进行综合分析，即性别、年龄、手术名称、手术方式、癌灶距肛缘距离、远切缘长度、浸润深度、肿瘤直径、肿瘤周径、淋巴结转移、肿瘤分型、病理类型、分化程度、术后放化疗、术前肠梗阻、肿瘤穿孔、吻合口瘘。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行分析，计数资料采用χ2检验；直肠癌TME术后局部复发的影响因素采用多因素Logistic回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本组随访时间至2013年11月，中位随访时间为48个月，356例直肠癌TME术后患者局部复发者16例(4.49%)为复发组,复发时间为术后3～51个月，其中1年内复发者5例，占31.25%；2年内复发者11例，占68.75%,3年内复发者14例，占87.50%。吻合口或直肠残端复发9例，吻合口周围组织(含直肠系膜)复发7例。未复发340例(95.51%)为未复发组。

2.1 单因素分析结果 直肠癌TME患者癌灶距肛缘距离、远切缘长度、浸润深度、淋巴结转移、病理类型、分化程度、术后放化疗、术前肠梗阻、肿瘤穿孔、吻合口瘘与术后局部复发有关，差异有统计学意义(P<0.05)；而性别、年龄、手术名称、手术方式、肿瘤直径、肿瘤周径、肿瘤分型与术后局部复发无关，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

表1 直肠癌TME术后患者局部复发的单因素分析〔n(%)〕

(续表1)

变量例数复发组(n=16)未复发组(n=340)χ2值P值术前肠梗阻94350002 有517(1373)44(8627) 无3059(295)296(9705)肿瘤穿孔661460000 有198(4211)11(5789) 无3378(237)329(9763)吻合口瘘249090000 有6010(1667)50(8333) 无2966(203)290(9797)

2.2 多因素Logistic回归分析结果 将单因素分析中差异有统计学意义的相关影响因素带入Logistic回归模型中进一步行多因素分析，赋值方法见表2。结果显示，癌灶距肛缘距离、远切缘长度、淋巴结转移、病理类型、分化程度、术后放化疗、术前肠梗阻、肿瘤穿孔、吻合口瘘与直肠癌TME术后局部复发有回归关系(P<0.05，见表3)。

表2 直肠癌TME术后患者局部复发影响因素赋值表

Table2 Assignment of influencing factors for local recurrence of rectal carcinoma after TME

因素赋值癌灶距肛缘距离(cm)4～<6=0，≥6=1远切缘长度(cm)≤3=0，>3=1浸润深度黏膜及黏膜下=1，肌层及浆膜层=2，浆膜外=3淋巴结转移无=1，系膜旁、中=2，系膜根=3病理类型乳头+管状腺癌=1，黏液腺癌=2，印戒细胞癌=3分化程度高分化=1，中分化=2，低、未分化=3术后放化疗有=1，无=0术前肠梗阻有=1，无=0肿瘤穿孔有=1，无=0吻合口瘘有=1，无=0

表3 直肠癌TME术后患者局部复发影响因素多因素Logistic回归分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for local recurrence of rectal carcinoma after TME

变量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI癌灶距肛缘距离13130650408500433718(1041，13283)远切缘长度15530588697900084727(1493，14954)浸润深度07440430299500842104(0906，4885)淋巴结转移12330597426400393431(1065，11055)病理类型147803651636900004384(2142，8970)分化程度190705391250800006732(2340，19370)术后放化疗13720530670600103944(1396，11141)术前肠梗阻16550529977900025233(1855，14763)肿瘤穿孔226905391774300009667(3364，27783)吻合口瘘3398058633573000029909(9475，94408)

3 讨论

直肠癌TME手术，即全直肠系膜切除术也称直肠周围系膜全切除术(complete circumferential mesorectal,CCME)，是1982年Heald等提出的，经过不断的实践证明，TME是一种比较理想的中下段直肠癌根治性手术操作方式，要求切除直肠和盆壁筋膜间、直肠骶骨间和直肠膀胱前列腺阴道间的所有直肠系膜，能够有效降低局部复发率至3%～7%，并有效提高保肛率及长期生存率，因而成为一种标准的直肠癌根治性手术，被越来越多的临床医生所接受[4-5]。

直肠癌术后局部复发是指直肠癌根治术后，原发肿瘤部位或术野范围发生与原发癌灶相同的病变组织，包括吻合口复发、淋巴结复发、周围脏器浸润。

近年来，国内外已有不少关于直肠癌根治术后局部复发率和相关影响因素的研究报道，但复发率报道不一，且仅限于传统的手术方式，对于具体到直肠癌TME术后的局部复发则研究很少。Hansen等[6]对4 504例直肠癌术后患者进行前瞻性群组对照研究，结果显示局部复发率为12.8%。Jörgren等[7]对4 157例直肠癌术后患者进行回顾性研究，结果显示局部复发率仅为8%，认为术中穿孔可增加术后复发率，术前放疗和术中灌洗可降低复发率。崔冀等[8]对535例直肠癌根治术后患者行回顾性分析，报道复发率为9.9%，其中311例未采用TME术式，其复发率为13.83%，224例行TME术式，复发率仅为4.46%。本研究通过统计356例直肠癌TME术后患者的临床资料及进行随访，结果表明仅4.49%术后发生局部复发,与崔冀等[8]报道基本一致。

Kim等[3]研究结果表明：原发肿瘤病理类型、分化程度是直肠癌术后局部复发和预后的重要影响因素，恶性程度越高，越容易导致局部复发。杨建光等[9]研究结果表明：低级别腺癌复发率为12.56%(25/199),高级别腺癌复发率为28.40%(48/169)，有差异；袁友红等[10]对可能影响直肠癌术后预后因素的COX单因素分析表明：肿瘤病理分化程度为主要影响因素之一,本研究发现印戒细胞癌的复发率明显高于黏液腺癌及乳头+管状腺癌，且低、未分化癌的复发率远高于中、高分化癌，表明病理类型及分化程度是影响TME术后复发的影响因素，且多因素回归分析表明是主要的影响因素。

对于距肛缘4～6 cm的下段直肠癌，其位置较深，显露不理想，且与周围组织器官密切联系，术中容易损伤肠壁导致癌细胞脱落种植或清扫不彻底致癌细胞残余，从而引起高复发率；而距肛门>6 cm的中段病灶接近盆腔，显露较好，操作较容易，清扫也较为彻底，复发率较低。本组研究中癌灶距肛缘距离4～<6 cm的患者复发率为6.63%，距离≥6 cm的复发率为1.88%。对于直肠癌TME术，如果远端肠管切除过长，常导致吻合困难、保肛失败、并发症增多及术后生存质量差；若切除长度不足，则会使癌细胞残留导致局部复发。本研究中远切缘长度≤3 cm者复发率高于>3 cm的复发率，说明远切缘长度不足可导致术后局部复发，且多因素Logistic回归分析表明癌灶距肛缘距离、远切缘长度是主要的影响因素，这与郑晓川等[11]研究报道基本一致。

中下段直肠癌因位于腹膜返折以下，因而有着特殊的解剖特点，即无浆膜层，周围组织疏松，血运丰富，淋巴引流复杂极易发生侧方淋巴结转移[9]。本院病理中心要求对于直肠部位的淋巴结检测，依据系膜血管分布分为系膜旁、系膜中、系膜根，相当于淋巴结的第1、2、3站，本研究显示：系膜根部转移术后局部复发率高于无淋巴结转移、系膜旁和中转移。

本研究显示，术前合并肠梗阻、肿瘤穿孔、吻合口瘘是直肠癌TME术后患者预后的独立影响因素,这与张冰等[12]研究报道一致。肠梗阻的患者营养状况较差，常合并贫血、低蛋白、电解质紊乱等，局部和全身感染的发生率及吻合口瘘的发生率较高，肿瘤的复发率和病死率也很高[13-14]。吻合口瘘、肿瘤穿孔能引起癌全身相关性炎症环境，直接影响肿瘤的行为及功能，促进肿瘤增殖、侵袭及微淋巴管微血管的形成，同时肠腔脱落癌细胞转移至腹腔，导致肿瘤细胞的浸润性生长[15-16]，这也符合新版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南中关于肠梗阻、肠穿孔为肿瘤复发影响因素的说法。

直肠癌局部复发的特点是局限的盆腔某部位复发，众多临床试验证实术前放化疗能降低肿瘤分期，保证根治性切除，而术后放化疗是预防术后局部复发的重要措施[17-19]，也是近年来多学科协作(multi-discripinary team,MDT)组极力推荐的，本研究也证实了这一点，但应注意防止放射性治疗的并发症，如肠穿孔、膀胱炎等，同时应防止化疗的毒副作用发生，如骨髓抑制、心脏毒性等。

综上所述，影响直肠癌TME术后局部复发的因素较多且较为复杂。本研究多因素Logistic回归分析表明，癌灶距肛缘距离、远切缘长度、淋巴结转移、病理类型、分化程度、术后放化疗、术前肠梗阻、肿瘤穿孔、吻合口瘘是影响直肠癌TME术后局部复发的独立影响因素，这与Dresen等[20]从病理学角度进行回归分析结果较为一致。因此，针对其局部复发的临床影响因素进行相应的干预与处理，是预防直肠癌TME术后局部复发的重要措施。

1 Dekker JW,Peetem KC,Putter H,et al.Metastatic lymph node ratio in stage Ⅲ rectal cancer；prognostic significance in addition to the 7th edition of the TNM classification[J].Eur J Surg Oncol,2010,36(12)：1180-1186.

2 Bouchard P,Efron J.Management of recurrent rectal cancer[J].Ann Surg Oncol,2010,17(5):1343-1356.

3 Kim YW,Kim NK,Min BS,et al.Factors associated with anastomotic recurrence after total nmsorectal excision in rectal cancer patients[J].J Surg Oncol,2009,99(1)：58-64.

4 Oh SJ,Shin JY.Risk factors of circumferential resection margin involvement in the patients with extraperitoneal rectal cancer[J].J Korean Surg Soc,2012,82(3):165-171.

5 吴泽宇,姚远,万进,等.中下段直肠癌局部复发危险因素临床病理学研究[J].中国实用外科杂志,2008,28(2):133-135.

6 Hansen MH,Baheskard L,Drum LM.Locally recurrent rectal cancer in Norway[J].Br J Surg,2009,96(10):1176-1182.

7 Jörgren F,Johansson R,Damber L,et al.Risk factors of rectal cancer local recurrence：population-based survey and validation of the swedish rectal cancel registry[J].Colorectal Dis,2009,34(4):27.

8 崔冀,汪建平,黄奕华,等.直肠癌根治术后局部复发危险因素分析[J].中华胃肠外科杂志,2008,11(4):322-325.

9 杨建光,李震,李晓霞,等.直肠癌术后局部复发转移的临床病理因素分析[J].中国普外基础与临床杂志,2012,19(11):1200-1203.

10 袁友红,邢祖民,林春水.影响结直肠癌术后预后因素的回顾性分析[J].实用医学杂志,2012,28(17):2912-2915.

11 郑晓川,梁乃超,王军生,等.直肠癌Dixon术后局部复发相关因素分析[J].中国老年学杂志,2011,31(10):1903-1904.

12 张冰,李志霞,张树荣,等.187例Ⅱ期结直肠癌预后危险因素的相关研究及辅助化疗的疗效观察[J].中华临床医师杂志：电子版,2012,6(15):76-79.

13 高云峰,董明.直肠癌前切除术后吻合口漏的危险因素[J].世界华人消化杂志,2010,18(8):803-807.

14 姚敬,韩晓东,汪昱.直肠癌术后吻合口瘘的危险因素及对预后的影响[J].中华普通外科杂志,2010,25(6):433-435.

15 Ben-Neriah Y,Karin M.Inflammation meets cancer,with NF-κB,as the matchmaker[J].NatIrmnunol,2011,12(8):715-723.

16 Schenk JM,Kristal AR,Neuhouser ML,et al.Biomarkers of systemic inflammation and risk of incident,symptomatic benign prostatic hyperplasia：results from the prostate cancer prevention trial[J].Am J Epidemiot,2010,171(5):571-582.

17 Myles PS,Peyton P,Silbert B,et al.Perioperative epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurence-free survival：rmldomised trial[J].BMJ,2011,342:d1491.

18 Christopherson R,James KE,Tableman M,et al.Long-term survival after colon cancer surgery:a variation associated with choice of anesthesia[J].Anesth Analg,2008,107(1):325-332.

19 张勰义，张晨鹏，孙晓光，等.结直肠癌预后的影响因素研究[J].中国全科医学，2011，14(12)：4128.

20 Dresen RC，Peters EE，Rutten HJ,et al.Local recurrence in rectal cancer can be predicted by histopathological factors[J].Eur J Surg Oncol,2009,35(10):1071-1077.