地氯雷他定片的制备及一致性评价

陈应富 黄靖涵

（1.太极集团 西南药业股份有限公司，中国 重庆 400038；2.太极集团有限公司，中国 重庆 400030）

地氯雷他定（loratadine）为美国先灵葆雅公司于1988 年开发的强力长效三环类抗组胺药，可选择性地拮抗外周H1 受体，但对中枢性H1 受体的亲和性很低， 故很少引起中枢神经抑制反应和抗胆碱等副作用[1]。 主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、瘙痒性皮肤病以及其他过敏性皮肤病。 具有疗效好，服用次数少，副作用低等特点[2]。

体外溶出行为试验技术是评价口服固体制剂内在质量的一种重要手段，该试验不仅可为建立体内外相关性提供基础数据，而且有望成为通过体外试验来预测及评价口服固体制剂体内释药情况简单、有效可行的方法[3]。 故本文对自制的地氯雷他定片与原研片在四种介质中的溶出行为进行了比较，以评价其自制片的质量情况。

1 仪器与试药

1.1 仪器

ZPS8 旋转式压片机（上海天祥健台制药机械有限公司）

8X-2B 型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）

ZRS-8G 智能溶出试验仪 （天津天大天发科技）

ACS-6 电子计重秤 （上海华德衡器有限公司）

HP-8453 紫外可见分光光度计 （美国惠普公司）

JA5003N 型电子天平（上海精密科学仪器有限公司）

BY300A 型 小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）

1.2 试药

地氯雷他定原料药（太极集团重庆涪陵制药厂，批号130701）

地氯雷他定片（原研药，上海先灵葆雅制药有限公司，商品名：恩理思，规格5mg/片）

地氯雷他定对照品（中国药品生物制品检定所，批号：100615-200602）

乳糖（上海运宏化工制剂辅料技术有限公司）

微晶纤维素（湖州展望药业有限公司）

淀粉 （陕西奥克化工有限公司）

硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司）

欧巴代（上海卡乐康包衣技术有限公司）

95%乙醇 （太仓新太酒精有限公司）

2 方法与结果

2.1 处方与工艺

2.1.1 处方

地氯雷他定 5g，微晶纤维素35g，乳糖30g，淀粉 33g，硬脂酸镁3g，制成 1000 片。 然后用欧巴代 15g，水 74g 和 95%乙醇 126g 包薄膜衣。

2.1.2 工艺

1）压片：称取处方量的地氯雷他定、微晶纤维素、乳糖和淀粉手工混合3 分钟，过60 目筛两次；同时称取适量的淀粉制成黏合剂，边加边混合后过20 目筛手工制粒；然后放置40℃烘箱内干燥完全后16 目筛整粒，临压前加入滑料后压片。

2）包衣：称取处方量欧巴代Opadry 包衣粉，用60%乙醇密闭搅拌约2h 配制成固含量为6%的分散体，持继续搅拌，备用。将片芯置于包衣锅内在转速35rpm，温度40℃下预热10 min，喷液，包衣至增重3%，30℃热风干燥15min。

2.2 溶出条件

2.2.1 溶出介质

参考相关文献[4]及国家药品标准分别以pH=1.0 的盐酸溶液，pH=4.5 的醋酸盐缓冲液，pH=6.8 的磷酸盐缓冲液及水为溶出介质，体积均为500mL。

2.2.2 溶出条件

照溶出度测定法（中国药典2010 年版二部附录XC 第二法），浆法，50r/min。

2.2.3 取样时间

（1）pH=1.0 的盐酸溶液无需进行溶出曲线的测定，仅进行单点溶出量的比较即可，取样时间为15 分钟；（2）pH=4.5 的醋酸盐缓冲液取样时间为 5min，15min，30min，1h，2h；（3）pH=6.8 的磷酸盐缓冲液取样时间为 5min，15min，30min，1h，2h；（4）水为溶出介质的取样时间点为10min，30min，1h，2h，4h。

2.2.4 检测方法

HP-8453 紫外可见分光光度计，检测波长282nm。

2.3 溶液制备

2.3.1 供试品溶液

取样品6 片，照《中国药典》2010 年版二部附录XC 第二法，在以上各时间点分别取溶液10mL 滤过，取续滤液作为供试品溶液。

2.3.2 对照品溶液

精密称取地氯雷他定对照品50mg， 置100mL 的容量瓶中，加pH=1.0 的盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL 上述溶液，置50mL 容量瓶中，分别用相应溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得。

2.4 体外溶出行为的评价方法

药物制剂的体外溶出曲线不仅是对固体制剂进行质量控制的一项重要指标，而且它与药物的体内释药行为具有紧密的联系。 当建立起较好的体内外相关性时，可以通过药物的体外溶出曲线来预测其体内的释药情况。

f2 相似因子法是非模型依赖性比较法中最具代表性的评价方法，计算简单，结果可靠，已被广泛运用于评价药物制剂体外释药行为的相似性[5-6]。 其计算公式如下：

其中n 为测试的点数，Rt与Tt分别为在t 时间点时参比制剂与受试制剂的平均累计溶出百分率。f2 表示参比制剂与受试制剂体外释药行为的相似性，因此被称为相似因子。在实际应用中，由于各种实验和生产操作误差的存在，即使相同处方组成的产品，其生产批次不同，释药行为也会存在一定的差异。 故一般认为当f2≥50 时，即可认为受试制剂与参比制剂的体外释药行为无显著性差异。

2.5 自制地氯雷他定片与原研制剂在4 种溶出介质中溶出行为的考察结果

2.5.1 以pH=1.0 的盐酸溶液为溶出介质

自制地氯雷他定片与原研制剂在15min 内的溶出量均达到了85%以上，故可认为两者在盐酸溶液中的体外溶出行为相似。

2.5.2 以pH=4.5 的醋酸盐缓冲液为溶出介质

自制地氯雷他定片与原研片在pH=4.5 的醋酸盐缓冲液中的体外溶出曲线见图1。 采用f2 相似因子法对其进行评价，结果f2=69≥50，说明两者在pH=4.5 的醋酸盐缓冲液中溶出行为相似。

图1 原研与自制地氯雷他定片在pH=4.5 醋酸盐缓冲液中的溶出曲线

2.5.3 以pH=6.8 的磷酸盐缓冲液为溶出介质

自制地氯雷他定片与原研片在pH=6.8 的磷酸盐缓冲液中的体外溶出曲线见图2。 其相似因子f2=81≥50，说明两者在pH=6.8 的磷酸盐缓冲液中溶出行为无显著性差异。

图2 原研与自制地氯雷他定片在pH=6.8 磷酸盐缓冲液中的溶出曲线

2.5.4 以水为溶出介质

自制地氯雷他定片与原研片在水中的体外溶出曲线见图3。 其相似因子f2=71≥50，说明两者在水中溶出行为也相似。

图3 原研与自制地氯雷他定片在水中的溶出曲线

3 讨论

本实验采用f2 相似因子评价法对自制的地氯雷他定和原研片的体外溶出行为进行评价， 结果显示自制的地氯雷他定片和原研片在pH=1.0 的盐酸溶液，pH=4.5 的醋酸盐缓冲液，pH=6.8 的磷酸盐缓冲液及水中溶出行为均相似， 且在前3 种溶出介质中2h 内累计溶出度均达到85%。 同时，虽然自制地氯雷他定片与原研片在4 中溶出介质中的溶出行为相似度一致，但由于处方、工艺等不可能完全一致，因此表现出两种制剂在不同的溶出介质中相似度数值有一定的差异。

采用体外溶出行为对比研究的方法，可提高制剂体内生物等效性试验的成功率，而且在符合相关条件时还有可能免除人体生物等效性试验。 通过体外溶出曲线，可以在一定程度上直观的反映药物在体内的释放速度和程度[7]。故借助体外溶出曲线评价体系，有利于指导新药研发和仿制药研发过程中建立更科学的溶出试验条件和限度要求，对产品体外质量进行全面的研究，进而提高我国新药和仿制药的研发水平。

［1］徐道华.第三代抗组胺药地氯雷他定[J].中国新药杂志，2005，14(12):1486-1488.

［2］吴国右，钟鸣.氯雷他定分散片的制备及质量研究[J].海峡药学，2009,21（7）：40-42.

［3］张启明，谢沐风，宁保明，等.采用多条溶出曲线评价口服固体制剂的内在质量[J].中国医药工艺杂志，2009,40（12）：946-955.

［4］刘屹，李志远，秦立，等.氯雷他定制剂的溶出曲线考察[J].中国药师，2012,15（80）：1152-1155.

［5］Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, et al.Furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics following gastroretentive dosage form administration to healthy volunteers [J].J Clin Pharmacol, 2003，43（7）：711－720.

［6］Klausner EA, Lavy E, Stepensky D, et al.Novel gastroretentive dosage forms:evaluation of gastroretentivity and its effect on ribo?avin absorption in dogs[J].Pharm Res, 2002，19(10)：1516－1523.

［7］张玲彦，姜建国，蒋玲敏，等.溶出曲线法评价苯磺酸氨氯地平片的质量一致性评价[J].中国药物评价，2013，30（4）：199-203.