高压氧治疗对脑梗死患者血清脑源性神经营养因子影响的研究进展

韩月娥

东南大学医学院附属南京江北人民医院康复医学科，江苏南京 210048

脑梗死是缺血性卒中的总称，约占全部缺血性卒中的70%，由于其高发病率、高致残率、高再发率的特征，从而严重影响脑梗死患者的生存质量。近年来，治疗脑梗死的方法越来越多，如：改善脑循环、神经保护剂、康复治疗等。其中，高压氧治疗脑梗死的疗效已得到广泛的认可。随着人们对高压氧治疗脑梗死机制研究的深入，特别是高压氧治疗对脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）影响的研究为其提供了强有力的理论依据。

1 血清源性神经营养因子及其受体在脑梗死中的作用研究

1.1 脑源性神经营养因子及其功能性受体的定义

作为神经营养因子家族成员之一的BDNF，是德国生物学家Barde等[1]在1982年首次从猪脑提取液中获得的一种碱性蛋白，其相对分子质量为12.3 kU，具有防止神经元死亡的作用。Ozcelik等[2]在1991年证实人BDNF基因位于11q13。BDNF属于神经营养因子的成员，广泛存在于中枢神经系统，主要在大脑皮质及海马区域含量最高。存在于海马CA1、CA3区的锥体细胞及齿状回和门区的 BNDF mRNA含量较NGF mRNA含量高出20～30倍。有学者甚至发现在心脏、卵巢、骨骼肌以及周围神经系统也有BDNF的合成和表达[3]。

BDNF受体有两种不同的家族，一个家族是低亲和性受体为P75，它是富含酪氨酸但不具备酪氨酸激酶活性的糖蛋白，能够诱导神经元胞体的凋亡，并在抑制神经再生中的起介导作用，是肿瘤坏死因子家族的成员之一[4]。另一个家族是具有高亲和性的酪氨酸激酶受体（TrKB）。TrkB作为细胞间跨膜信息传递的中转，其跨膜受体存在有3个区域，即胞外区、跨膜区和胞内区，其配体的结合区在胞外区，而酪氨酸蛋白激酶活性区在胞内区，当配体与受体在胞外区结合后，诱导TrkB二聚化，随即将酪氨酸激酶激活。激活后的酪氨酸与跨膜传递信号系统的其他分子结合，使其他分子磷酸化，进而引发一连串的激酶瀑布效应，这样就完成了整个跨膜信号传递系统的激活[6]。因此，TrkB是BDNF功能型受体，TrkB受体酪氨酸磷酸化是整个在 BDNF信号传递系统中的启动程序。研究还发现，虽然P75NTR在BDNF作用时不是必需的，但当P75NTR和TrkB两种受体同时存在时，参与高亲合位点的形成P75NTR能使TrkB受体增强其阶段特异性和组织特异性的表达[5]。

1.2 血清BDNF及受体在缺血缺氧性脑病中的表达和作用

目前多项研究发现，内源性BDNF表达的增加可以存在于各种类型的脑缺血，这可能是一种内源性自我保护机制诱导其表达的结果。Arai等[7]在一项以一侧大脑中动脉阻塞为动物模型的实验研究中观察到，当同侧大脑中动脉阻塞造成梗死灶周围皮质的BDNF和TrkB mRNA表达增加的同时，远离病灶的双侧海马区域的BDNF和TrkBmR-NA表达也有增加。一系列研究表明，脑组织发生缺血损伤之后，BDNF及其受体TrkB的表达水平都提高明显，但对于缺少BDNF基因的实验组小鼠，相比于对照组其梗死灶体积则明显增大[8-10]。说明通过内源性自我保护机制诱导的BDNF水平增加可减轻缺血后神经元的损伤。对因缺血造成损伤的脑组织，BDNF发挥了保护作用。林百喜等[11]发现，在脑缺血引起的损伤发生后，大鼠大脑内BDNF阳性表达的神经元出现在皮质、海马、缺血灶周围等区域，3 d后上述部位阳性表达的神经元数量较前明显增多，表达信号明显增强，7 d后阳性表达水平达高峰，随后BDNF阳性表达水平逐渐下降，但30 d后其表达水平仍高于正常。说明BDNF在缺血的脑组织内分布具有一定时空分布。Yanamoto等[12]用脑内注射重组BDNF的方法，研究脑内注射BDNF组与未注射BDNF组及注射生理盐水组脑内梗死体积和局部血流的变化，结果发现脑内注射BDNF组的脑组织梗死体积明显小于其他两组；梗死组织体积与注药时间长短相关，注药时间越长，BDNF组梗死体积减小与其他两组差异越显著。说明BDNF对神经元具有保护作用。Ferrer等[13]发现，在靶神经元变性区域BDNF基因及其受体TrkB特性上调，并以锥神经元进行性凋亡的时期上调最为明显，表明BDNF可能参与并影响了脑损伤后神经干细胞的增殖、分化和移行。

1.3 血清BDNF抗脑缺血缺氧性损伤的作用机制

BDNF及其受体结合后，随即将启动细胞内的信号传导途径，从而发挥如下生物学作用：①激活特定的信号传导途径或者直接影响转录因子结合去氧核糖核酸的活性，达到保护机体神经元不会受到相关的氧化应激反应的损害[14]。②保护机体中枢神经系统免受兴奋性和代谢性氨基酸毒性的损伤，以防止脑缺血后由于谷氨酸持续释放而造成的细胞内环境的不稳定，即控制细胞外钙离子进入细胞和细胞内钙离子释放，从而达到稳定细胞内环境的作用[15]。③影响神经干细胞增殖、分化以及移行和存活[16]。BNDF的研究发展越来越快，包括BNDF前角蛋白PROBN的研究和BDNF基因修饰施万细胞结合组织工程技术治疗周围神经损伤正快速发展。

2 高压氧治疗对脑梗死患者血清脑源性神经营养因子影响

高压氧治疗脑梗死研究发展迅速，脑缺血发生细胞损伤的主要原因通常认为是组织缺氧造成的，因为对氧和葡萄糖的高度依赖性是脑组织维持正常生理功能所必需的，脑缺血必然带来脑缺氧，因此恢复足够的氧气供给是受损脑组织功能恢复的一个关键因素。而高压氧治疗能迅速改善组织缺血缺氧状况，阻止细胞凋亡，促进神经组织修复，减少后遗症，提高患者的生存质量。

2.1 高压氧治疗在缺血缺氧性脑病中的作用

机体在气体压力超过1个大气压的环境下所吸的纯氧称为高压氧，而应用高压氧治疗多种疾病的方法称为高压氧疗法。大量临床实践和动物实验研究显示，高压氧有如下作用：显著增加血氧含量及提高血氧张力，同时提高血氧弥散率，增加组织内氧的有效弥散距离，克服脑梗死时毛细血管间距增加而发生的供氧障碍[17]；使部分脑血管收缩，降低血管通透性，减轻脑水肿，降低颅内压，改善脑微循环，提高脑组织的氧含量，从而打断脑缺氧与脑水肿这一恶性循环；促进脑内血管侧枝循环的建立；提高超氧化物歧化酶的含量，增强机体的抗氧化能力，从而有效清除氧自由基，减少脑组织再灌注损伤的发生[18]。高压氧可恢复“缺血半暗带”功能，促进神经细胞的恢复与再生[19]；可使椎动脉扩张，使脑干部位和网状系统血流量增加、血氧分压增高，促进脑电活动，促使患者意识早期恢复[20-21]。近年来研究发现，高压氧可动员骨髓中的干细胞，使血外周循环中的CD34+细胞增加8倍，干细胞因子增加50%[22]。研究还发现高压氧可增加脑缺血缺氧大鼠神经干细胞nestin蛋白的表达，使Brdu免疫染色阳性细胞大量增加[23]。

2.2 高压氧治疗对大鼠脑源性神经营养因子表达的影响

高压氧治疗能增加缺血缺氧性脑病动物模型脑内BDNF的表达，例如高压氧可增加大鼠脑缺血再灌注后BDNF的表达。彭慧平等[24]的研究表明，BNDF表达在小鼠脑缺血进行高压氧处理的实验组明显高于对照组，说明小鼠脑缺血再灌注损伤后，BDNF参与了其神经修复。高压氧能增加脑内源性的BDNF表达，对因缺血缺氧造成损伤的脑组织具有保护和修复作用。

近期和远期的临床和实验研究均已表明,高压氧治疗对脑缺血缺氧性疾病的相关急性症状[25-26]以及所造成的后遗症状，如运动、感觉、智力、记忆和语言等方面障碍均有较好的疗效[27-28]。

研究报道指出，高压氧治疗的疗效可能与增加并延长脑梗死患者BNDF的表达有关。当脑梗死患者BDNF及其受体表达增加时，神经元的凋亡和坏死可以得到延缓，这样有利于神经轴突的芽生和神经突触的形成，最终使机体的神经生理功能重建得以实现[29]。一般情况下损伤后的神经元常会促使BDNF表达在神经元内短暂、快速增加并显示出活动性依赖，以此刺激机体恢复和受损神经元的再生[30]。但是脑缺血后，BDNF如果仅仅依靠自身的表达，其上调过程和上调幅度都是十分有限的[31]。在脑缺血早期阶段，Robert等[32]研究表明，高压氧的早期治疗与介入能够抑制相关信号转导系统中p38丝裂原活化蛋白激酶活化，促进BDNF的表达增加，从而抑制细胞凋亡。

目前应用动物脑缺血模型进行不同治疗可使内源性BDNF表达增多的报道很多。如：复方麝香注射液既可以增加生物体内BDNF含量，又可以延长BDNF的作用时间[33]。有研究报道表明，电针结合经颅磁刺激能有效促进脑缺血疾病患者的神经功能康复，这和大脑海马区BDNF的表达提高有关联[34]。高压氧治疗对BDNF的影响的报道目前仅限于缺血缺氧性脑病的动物模型，而临床上脑梗死患者高压氧治疗前后血清BDNF的变化尚未见报道，这有待于人们进一步研究。

我国心脑血管疾病患者约有1300万，其中脑中风700万人，脑血栓形成可出现较重的神经功能缺损而影响患者生活质量，增加社会及家庭负担。随着人们对高压氧治疗脑梗死机制的了解，让高压氧治疗能早期介入，从而大大地缩短患者的恢复时间，减少后遗症，让数百万患者和家庭受益。同时，进一步探讨不同疗程和不同氧压下的高压氧治疗早期脑梗死患者血清BDNF含量变化及与神经功能缺损评分的相关性，可以丰富和完善高压氧治疗脑梗死的机制，并为高压氧治疗脑梗死提供最佳治疗方案。

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