雷贝拉唑四联疗法与枸橼酸铋雷尼替丁三联疗法治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡效果对比研究

吴文海

幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡的重要病因，与胃癌、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生密切相关。根除Hp对缓解临床症状、治愈消化性溃疡、预防溃疡复发、预防癌变等均有重要意义［1］。目前对于Hp相关性消化性溃疡，我国广泛应用的一线治疗方案为质子泵抑制剂(PPI)三联疗法［2］。但随着Hp治疗的广泛开展，耐药性问题凸显出来，Hp根除率逐渐下降，PPI三联疗法效果明显降低［3］。因此，探寻更有效的治疗方案是目前临床亟须解决的问题。枸橼酸铋雷尼替丁(RBC)与抗菌药联用有协同作用，根除Hp受耐药的影响小，同时患者耐受良好，疗程费用适中，是目前国际消化界普遍推荐的根除Hp一线用药方案之一。为提高初次治愈率，我国提出可将四联疗法作为根除Hp的一线治疗方案［4］。雷贝拉唑是一种新型PPI，具有快速、强效、持久的抑酸作用，其效果优于第1代PPI如奥美拉唑等。本研究对2011年5月—2012年5月中山市火炬开发区医院应用雷贝拉唑四联疗法及RBC三联疗法治疗Hp相关性消化性溃疡的效果进行对比观察，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象与分组 选择2011年5月—2012年5月在中山市火炬开发区医院治疗的Hp相关性消化性溃疡78例，均符合文献［5］中消化性溃疡的诊断标准。入选标准:①有不同程度的上腹痛、反酸、恶心、烧心等相关症状;②14C-尿素呼气试验阳性;③胃镜检查证实为活动性胃溃疡或十二指肠溃疡;④溃疡直径0．3～2．0 cm，溃疡数目≤2个，且为单纯性溃疡;⑤治疗前1周未接受过铋剂、抗生素、抗酸剂及非甾体类抗炎药治疗;⑥该临床试验通过医院伦理委员会审核，患者自愿参加该试验且均签署知情同意书。排除标准:①心、肝、肾功能异常者;②对试验药物过敏者;③妊娠及哺乳期妇女;④有影响Hp根除的其他因素，如多发性、复合性溃疡，食管溃疡，吻合口溃疡，应激性溃疡，穿透性溃疡已形成包裹者，肝源性溃疡;⑤拒绝外科治疗的特殊溃疡;⑥伴有胃癌、胃泌素瘤等其他严重疾病或严重并发症(如上消化道大出血、幽门梗阻等)者;⑦未完成疗程者。78例以随机数字法分为两组，雷贝拉唑四联疗法组(四联组)39例，男24例，女15例;年龄(45．0±9.5)岁;胃溃疡27例，十二指肠溃疡12例;病程(12．3±6．5)个月。RBC 三联疗法组(三联组)39例，男26 例，女13 例;年龄(45．2 ±9．3)岁;胃溃疡25例，十二指肠溃疡14例;病程(12．5±6．8)个月。两组性别、年龄、病变类型、病程等比较差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 ①四联组:雷贝拉唑胶囊(上海信谊药厂有限公司，批号:120432，早、晚餐前10 mg口服，2/d)+克拉霉素(扬子江药业集团，批号:120223，500 mg口服，2/d)+左氧氟沙星(扬子江药业集团，批号:120356，500 mg口服，1/d)+枸橼酸铋钾(丽珠集团丽珠制药，批号:111235，早、晚餐前150 mg口服，2/d)，7 d后单服雷贝拉唑10 mg，1/d，连用3周，疗程为4周。②三联组:RBC(常州兰陵制药公司，批号:120128，350 mg口服，2/d)+克拉霉素(同四联组)+左氧氟沙星(同四联组)，7 d后单服RBC 350 mg，2/d，连用3 周，疗程为4周。

1.3 观察指标 治疗4周后停药，比较两组临床症状疗效、Hp根除率、溃疡愈合率及不良反应。

1.3.1 临床症状疗效判定标准［6］:胃肠道临床症状评定标准:分别于治疗1、4周后，记录患者胃肠道症状(包括腹痛、腹胀、反酸、烧心等)的程度及频度。症状程度分为0～3级，其中无症状，为0级;轻度:感觉到有症状，但易于接受，为1级;中度:有明显不适，足以干扰正常活动，为2级;重度:不能从事正常活动，为3级。症状频度分为1～4级，1级为无发作;2级为偶发:不是每天都发生，每次持续数分钟后缓解;3级为常发:每天发生，每次持续数分钟后缓解;4级为频发:每天反复发作，每次持续数小时。临床疗效评定标准:根据胃肠道症状程度及频度变化分为:①显效:症状改善2级及以上，或者症状完全消失，发作频度1级或降低2个等级;②有效:症状改善1级，发作频度降低1或2个等级;③无效:症状无改善或加重，发作频度不变或等级上升。治疗后胃肠道症状消失或程度/发作频度降低1级以上即为症状缓解，缓解率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.2 Hp根除及溃疡愈合标准［7］:Hp根除标准:疗程结束后复查14C-尿素呼气试验，阴性表示Hp根除，阳性为无效。溃疡愈合标准［6］:治愈:溃疡及周围炎症消失或内镜下分期为S2期;显效:溃疡消失，仍有炎症，内镜下为S1期;有效:溃疡面积缩小＞50%以上，内镜下为H期;无效:溃疡面积缩小≤50%，内镜下为H或A期。愈合率(%)=(治愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.3.3 不良反应:记录服药过程中出现的不良反应，包括恶心、嗜睡、失眠、头晕、皮疹、腹泻和便秘等。

1.4 统计学方法 应用SPSS 18．0软件进行统计学分析，计数资料以率(%)表示，采用χ2检验，α=0．05为检验水准。

2 结果

2.1 临床症状疗效比较 三联组2例因并发穿孔转外科治疗，四联组1例中途失访。两组治疗1、4周后临床症状缓解率差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组幽门螺杆菌相关性溃疡临床症状疗效比较(例)

2.2 Hp根除率及溃疡愈合率比较 治疗4周后三联组与四联组 Hp根除率(91．9%，34/37;94．7%，36/38)和溃疡愈合率(70．3%，26/37;84．2%，32/38)比较差异无统计学意义(χ2=0．244，P=0.674;χ2=2．078，P=0.176)。

2.3 不良反应 三联组发生不良反应7例(18.9%)，四联组9例(23．7%)，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0．254，P=0.615)。两组不良反应主要为腹泻、腹胀、恶心、头痛、头晕等消化和神经系统症状，其中以腹泻和恶心症状多见，症状较轻，患者均能耐受，不影响后续治疗，未予处理。4周后随访，上述症状消失。患者用药前后血、尿、粪常规及肝、肾功能均无异常。

3 讨论

消化性溃疡是一种反复发作的慢性疾病，其发病机制尚未完全明了［8］。近年来研究表明，胃酸分泌过多、Hp感染和胃黏膜保护作用减弱等因素是引起消化性溃疡的主要环节，特别是Hp感染被认为是导致消化性溃疡的主要因素［9］。而近年来，临床针对Hp感染的治疗中，因患者依从性、抑酸程度、抗生素耐药等多方面的原因导致失败的情况越来越多［10］。有文献报道标准三联疗法有近20%的患者根除Hp失败，抗生素耐药被认为是根除失败的主要原因，其中甲硝唑的耐药性问题尤为突出，耐药率为20% ～90%，其他如克拉霉素为1% ～20%、阿莫西林平均为3%，且耐药率逐年上升［11］。选择新的、有效的抗Hp药物，是提高根除率的关键。本研究结果显示，两组治疗1、4周后症状缓解率及治疗4周后Hp根除率和溃疡愈合率差异无统计学意义，不良反应发生率差异亦无统计学意义，不良反应以腹泻和恶心症状多见，患者均能耐受，不影响后续治疗，未予处理，疗程结束后症状消失。以上结果表明，三联组及四联组的Hp根除率比经典PPI三联疗法［12］明显提高，说明雷贝拉唑四联疗法及RBC三联疗法对Hp相关性消化性溃疡是有效、安全的，提示两种疗法在疗效方面具有等效性，考虑原因为RBC三联疗法实质为四联疗法的变异。

雷贝拉唑克服了第1代PPI起效慢、用药后不能持久抑酸、常出现夜间酸反跳等共同的局限性。雷贝拉唑很少依赖细胞色素P450(CYP)、CYP2C19代谢，能强效抑酸，有利于提高Hp根除率［13］。RBC是雷尼替丁与枸橼酸铋在特定条件下反应所形成的具有一定结构的盐，并非两种物质的简单混合，是雷尼替丁的一种新的盐类，将雷尼替丁的抑制胃酸分泌作用与铋剂的胃黏膜保护及杀灭Hp的作用结合起来，兼具铋剂和H2受体拮抗剂的生物活性，具有独特的理化特性。RBC具有抑制胃酸分泌、保护胃黏膜、抑制胃蛋白酶活性及抑制Hp生长等有效的抗溃疡机制［14］。左氧氟沙星是氟喹诺酮类抗生素，现已有多项研究表明左氧氟沙星可安全、有效地用于初次和补救性抗Hp的治疗［15］。本文两种治疗方案中的铋剂在酸性环境下变为铋酸衍生物，可以直接杀灭Hp;此外铋剂本身为胃黏膜保护剂，可覆盖在胃黏膜表面，对受损黏膜起保护作用，促进溃疡组织的修复和愈合［16］。本研究表明，雷贝拉唑四联疗法及RBC三联疗法治疗Hp相关性消化性溃疡的疗效显著，与以上药物的特性及组合分不开。

综上所述，雷贝拉唑四联疗法及RBC三联疗法治疗Hp相关性消化性溃疡安全、高效，均可作为治疗Hp相关性消化性溃疡的一线方案，也可尝试用于标准三联疗法治疗失败后的补救和复发治疗。

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