Notch通路及维甲酸与肾纤维化研究进展

杜 轩 涂卫平

Notch通路及维甲酸与肾纤维化研究进展

杜 轩 涂卫平△

维甲酸（RA）对肾间质纤维化(RIF)存在着重要的影响，Notch信号途径在肾纤维化中发挥了关键作用，本文就维甲酸对肾纤维化与Notch通路的影响进行综述，探索维甲酸干预Notch途径能否成为新的抗肾纤维化策略。

维甲酸；Notch信号；肾间质纤维化

目前,维甲酸（retinoic acid,RA）被广泛用于血液科及皮肤科临床,随着对其更深入的研究，发现其可能具有非传统的抗纤维化作用,初步推测是通过干预上皮间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT)而实现，但具体是借助哪些机制通路尚不明确。在诸多信号途径中，Notch通路与肾纤维化关系极为密切。国内外针对肿瘤、发育领域及肾脏以外很多器官研究均提示RA够干预Notch通路，同时，人体肾脏表达着许多亚型的RA受体类别，故笔者推测RA对肾纤维化的影响可能与Notch及其相关蛋白有联系。但Notch信号在肾纤维化发生发展中究竟发挥何种作用？RA又能干预Notch体系的哪些环节层面？RA能否成为抗肾硬化的前景药物？上述问题均值得深入探讨。

1 Notch信号转导通路

Notch转导途径普遍存在于物种演进过程当中，作为一个高度保守的介导细胞-细胞相互之间通信的通道，广泛调节细胞的增生、分化、凋亡及自噬，尤其在胚胎发育及肿瘤等领域中发挥关键作用，最初Notch于1917年从果蝇中发现,根据该基因丧失某些功能突变在果蝇的翅膀周缘造成“缺刻”（Notche）而得名[1]。迄今已从果蝇、线虫、Zebrefish、鸡、鼠和及人细胞中分离到Notch同源型，4种Notch同源型分别为Notch-1、3、2及Notch-4（int-3），前3种能够表达于诸多部位器官，特别是表达于肾、中枢神经组织、胰、造血系统和牙组织等[2]，Notch-4主要局限在巨噬系统及上皮细胞。

Notch信号成员包括有Notch Recepter、相应配体、转录因子即胞内效应分子CSL[CBF1-Su(H)Lagl]、相关效应物、其他的调控组分等，Notch受体蛋白为约300 ku的单链跨膜结构：涵盖细胞外域（Extracellular Notch，ECN）、跨细胞膜域（Notch transmembrane，NTM）、细胞内域（intracellular domain of Notch，ICN）[1]。与受体相对应的Notch相关配合物存在多种类型[3]，亦为单次跨膜蛋白，脊椎动物里有两种：Delta及Serrate；线虫里为Lag-2。Delta/Serrate/Lag2三者首字母连写为DSL（故notch配体亦名DSL蛋白）。哺乳类存在多类Notch配体，迄今已明确人的5种Notch配体，分别为Jagged-l、2及Deltal 1、3、4。Notch信号通路的激活首先需要在ECN区S1位点裂解，Notch结合毗邻细胞表面配体，随即在S2位点又分解成两个节段[4]；其中的C末端裂解物又在跨膜NTM区S3处裂解，由此释出活化状态的Notch蛋白即NICD （Notch Intracellular Domain)，最终由NICD入细胞核内进行信号转导，引发核CBF1、RBP-Jκ转录抑制子的“去抑制化”，以此来活化下游靶目标，例如碱性螺旋-环-螺旋类转录因子bHLH、HES(Hairy-Enhancer of Split)、果蝇E/Spl、XHeyl等[5]。总体上，Notch受体途径通过旁侧抑制型（Homotypic-cellcell-Interactio）、诱导信号型（Heterotypic-cell-cell-Interaction）和信号自主型（Cell-Autonomous）三类形式发挥作用[3]。Notch转导途径特异性极为精确，无需借助“第二信使/蛋白激酶”系统，针对毗邻细胞的信号Notch采用“直接快速获取”的方式快速转导胞核，点对点地活化相应转录因子[1]，尽管其信号级联扩大的比率不高,但能很好地避免无关信号干扰，再加上Notch诸多配体同时并存，活化Notch信号后能够激发配体相关许多类型转导通路，网络化的调控因子沿循各自机制制约Notch通路。

2 Notch通路与肾小管-间质纤维化

2.1 Notch通路与经典的促纤信号转化生长因子（TGF）-β 以往对Notch的研究集中在调控细胞生长分化、增殖和凋亡以及神经组织发育领域，近年Notch信号在肾内学科的探索涉及肾小管-间质纤维化、肾脏胚期发育、肾良恶性肿瘤、膜性肾病（membranous nephropathy）、系统性红斑狼疮（SLE）肾病、急进性肾炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）-相关肾损害、急性肾损伤修复等[6]。TGF-β1能活化Smad之外的通路，主要有迅速/迟发两类作用型，Notch途径属于TGF-β1迟发活化的“non-Smad通道”。Aoyagi-Ikeda等[7]研究证实纤维化病理过程中，Notch转导途径是TGF-β介导α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、细胞外基质（ECM）生成所必备的，Notch通路成员Jagged-l高表达可导致大鼠RLE-6TN上皮细胞高表达α-SMA。Bielesz等[8]通过大量体内体外研究认为Notch可以加速TGF-β1/Smad3蛋白质的磷酸化修饰，同时提升α-SMA含量，不仅如此，还使肌动蛋白的积聚加强、改塑细胞微管微丝骨架系统，进而引起小管基底膜（GBM）受损，最终使得肌成纤维细胞浸袭加强并转至间质，随之产生过量基质并聚积。Matsuno等[9]实验证实，Notch途径是借助其成员Snail-1来调控TGF-β介导的促纤过程，TGF-β1和血管紧张素（Ang）-Ⅱ联合诱导肾间质纤维过程中证实Snail是Notch途径的下游调节性的靶基因[10]。肾小管上皮细胞缺血-再灌注/过氧化损伤可以诱发Notch信号途径激活，这可能与核因子（NF）-κB及TGF-β有关[11]。输尿管梗阻大鼠UUO模型其肾小管上皮细胞Jagged-1、Jagged-2、Notch-l、Notch-3及Notch-4的表达显著升高，TGF-β1能够使人的肾小管上皮细胞Jagged-1过表达，而激活的Notch-1则可以结合α-SMA基因启动子，诱导且加剧α-SMA相关的转录，进而引起胞内α-SMA表达急剧增高。Blokzijl等[12]利用多项体外、体内研究证实Notch和TGF-β两通路之间存在有大量“Crosstalk串话”，TGF-β活化升高DNA结合蛋白HES-1，但此效应能被CSL阻滞（CSL正是Notch途径中结合DNA的部分），经历Notch途径的NCID胞内结合部分及信号转导蛋白Smda3发生效应后，TGF-β介导CSL与信号转导蛋白Smda3生成多聚物，调控HES-1，当Notch信号在核内活化的转录因子CSL （CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合称）与NCID多聚物共存时，信号转导蛋白Smad3同CSL发生效应进而取代DNA上的CSL/NCID靶位，充分证明Notch途径与TGF-β1通路借助胞内“蛋白-蛋白”转导的反应元件相互作用。

随着研究的深入，2013年Liu等[13]研究鼠系膜细胞也观察到了Notch转导途径是依赖TGF-β1从而起效的，并且这一过程和糖尿病肾损害中的纤维化紧密相关。Nyhan等[14]相继证实了Notch和TGF-β1信号在肾间质纤维化（RIF）过程中存在着诸多相互交叉的片段，Notch通道特异性阻滞物“γ-分泌酶阻断剂”能够消除TGF-β1介导的近端肾小管上皮产生转分化过程，TGF-β1及转分化有关基因亦被γ-分泌酶阻断剂所阻滞，值得注意的是TGF-β1介导α-SMA生成的功能亦被消除（同时TGF-β1其他靶基因并未产生改变）；相反，如果给予肾小管上皮细胞TGF-β1，24 h发现胞内E-cadherin蛋白及mRNA低表达，与此同时α-SMA、Notch-1的蛋白质和其mRNA含量随之升高，而整个过程Notch-1含量的升高会呈时间依赖性[15]。2011年，Sjölund等[16]研究肾肿瘤时发现，阻遏Notch途径后，TGF-β的传导也受到阻遏；用siRNA沉默Notch的方法或是用Notch信号阻滞剂，都可以阻遏TGF-β1诱导的肾间质纤维化。Mendelson等[17]在食管也观察到TGF-β通路异常的同时往往Notch转导也会异常激活，Notch通路并非一直为线性化的，并非均单纯是因某条通道级联转导完成，从分子层面上来说，Notch及其他通道互相存在Crosstalk对话，甚至为网络形式。除了TGF-β信号，Notch通路还可能与肾纤维化相关的Shh(Sonic HedgeHog)、Wnt/β-catenin、Ras、EGFR、VEGF等信号通路共同调节发挥作用[18]。

2.2 Notch信号与肾小管EMT 肾小管上皮-肌成纤维细胞转分化是肾纤维化重要的机制环节，Russell等[19]提取了原代的肌成纤维细胞，观察到Notch信号成员蛋白Jagged-l显著增多。Sassoli等[20]发现Notch途径活化所引起细胞的变化与发生间充质-转分化细胞的变化极为一致，类似诸多实验亦提示Notch信号和肾纤维化关系极为密切：Notch-Jagged1与TGF-β1-Smad3联合诱导其下游转录抑制因子Hey-l，激活的Notch-1节段NICD能够引发“转录遏制体Snail”显著升高表达，进而Snail结合E-cadherin促进因子从而阻遏其活性，最终降低E-cadherin表达并减少“细胞间接触抑制”，通过上述环节而促进EMT过程的发生发展，高表达Notch-1鼠很快发生大量的蛋白尿、肾脏硬化、终末期ESRD肾衰竭最终导致死亡。Saad等[21]阻滞Notch转导后发现下调了小管上皮Snail蛋白，在加速E-cadherin生成的同时下调α-SMA,由此遏制小管上皮EMT分化为肌成纤维细胞。2011年，国内刘琳丰等[22]通过类似研究认为，Notch-1蛋白及mRNA水平同E-cadherin为负性相关性，但同α-SMA为正性相关性。Bielesz等[8]借助基因敲除等多种手段发现，激活Notch途径能够使肾脏小管间质发生纤维化，但敲除Notch的鼠或阻遏Notch通路，则肾小管不会纤维化。Huang等[23]利用缺血再灌注损伤动物模型(即IRI模型)研究发现Notch途径活化能够诱发白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α、NF-κB等多种炎症因子高表达；除此之外，以Notch-1和相应配合物Jagged-1为媒介，TGF-β1还能够加剧Slug（另外一种转录抑制体）表达，从而降低胞内E-cadherin蛋白的含量，从另一方面恶化了EMT的进展。除了小管EMT过程，足细胞中Notch通路与足细胞的凋亡、产生蛋白尿也紧密相连，提示Notch信号可能还参与了肾小球硬化。针对肾科腹膜透析患者，Zhu等[24]发现Notch通路参与腹膜纤维化的发生与发展，Jagged-l、Notch-l、HES-1显著增高，给予γ-分泌酶阻断剂阻遏Notch转导途径会明显缓解腹膜纤维化。Lin等[25]发现糖尿病鼠的肾损害过程中伴随Notch信号过表达，进一步研究认为这种Notch活化的原因可能与血管内皮生长因子(VEGF)、高糖及局部血液流变学有关。

除肾脏的EMT以外，在全身诸多部位同样发现类似的Notch通路加剧EMT。Aoyagi-Ikeda等[7]在研究肺的“内皮-肌成纤维细胞转化”过程中证实Notch是经过激活TGF-β/ Smad3信号来完成的。2010年Kavian等[26]为探索Notch转导途径与EMT-纤维化的联系，研究了硬皮病患者皮肤并构建小鼠次氯酸致硬皮病模型，从中明显观察到了Notch转导激活，且用γ-分泌酶阻断剂可以缓解皮肤及肺纤维化。此外，已知能延缓心肾纤维化的AngⅡ受体阻滞剂能够阻遏Notch信号并降低Jagged-1、Notch-1、Hey-1和HES-1的 含量[27]。

3 RA及Notch通路与肾纤维化

3.1 全反式维甲酸(atRA)缓解肾纤维化 atRA是维生素（VitA）的代谢衍生物，作为急性-早幼粒细胞性血液肿瘤的治疗药物已广泛用于血液科临床[28]。随着学科交叉的发展，近年来RA在肾脏病中的前景越来越受到研究者们的关注，发现其对多种肾病动物模型都有保护作用[29]，特别是针对肾小管上皮细胞间充质转分化[30]。2011年，Kishimoto等[31]构建单侧输尿管梗阻UUO小鼠肾纤维化模型，共分为3组：单纯UUO组、预先给予RA 3 d的UUO组和UUO建模后给予3 d RA组，最终观察到给予了RA的2组肾小管-间质区炎症细胞浸润均明显缓解，α-SMA、Col-I、TGF-β1、MCP-1等标志物均下调，RA显示出良好的抗纤作用。同年，Liu等[32]将atRA给予大鼠肾5/6切除模型，短期内便缓解了模型鼠的肾硬化，而且使鼠过高的血压降低，显著提高了肾功能，尤其是PAI-1和α-SMA这两项指标得到逆转。Hu等[33]研究发现atRA还可以使基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9等活性增强，使金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）-1下调，使肾小管周围炎细胞数目降低，缓解了小管坏死，减轻小管扩张程度，Masson病理染片后发现视野纤维化面积变小，免疫组化结果也反映出纤维化指标下降。2011年，Zhou等[34]证实atRA能通过使载脂蛋白（apo）E减少进而减少ECM，加快降解ECM，大大缓解大鼠肾间质纤维化和球硬化；2012年他们进一步发现atRA通过上调肾抗增殖蛋白Prohibitin，使TGF-β1、 ROS、α-SMA、Col-IV、fibronectin、cleaved caspase-3等指标下调[29]。Woo等[35]针对41例由病理确诊为Ig-A肾病患者进行了一项随机对照研究（RCT），干预组给以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）+atRA治疗，严密追踪3个月，结果显示，RA+ ACEI能有效缓解蛋白尿，延缓肾功恶化，后续的实验进一步显示单用RA就能改善终末期肾脏病（ESRD）。国内崔英春等[36]已尝试使用atRA来治疗2型糖尿病肾损害，通过改善肾滤过系统缓解蛋白尿，逆转间质基质堆积，减慢ESRD恶化进展。

3.2 RA与Notch信号通路 在肿瘤、发育及肾脏以外许多器官研究均观察到RA可以干预Notch通路，再加上肾自身表达相当多种Notch及RA受体亚型，笔者推测RA对RIF的干预与Notch有联系，目前研究主要还是围绕维甲酸核受体与Notch进行的[37]，包括维甲酸受体（RAR）、视黄醇XRecepter（RXR）两种[38]。Thélu等[39]研究认为 RA能促进Notch信号通路中Fringe基的转录，而Fringe基因编码的产物作用恰恰是抑制Notch的活化，可见RA是借助影响这些基因的表达进而调控Notch转导。2010年，国内钟德君等[40]在鼠神经干细胞向神经诱导分化研究中添加5×10-7mol/L的RA，随即Notch-1蛋白呈现递减曲线，Notch-1的时间与空间改变和分化进程显著相关，提示RA能多层面多角度干预Notch信号通路，负性调控Notch，使其低表达，借此激活下游靶标，促进神经干细胞向神经转化；在肾纤维化中，RA能减少巨噬细胞所释放的前炎症介质及致纤因子：如血小板衍生因子（PDGF）-β及其受体、趋化因子、白介素-1、胰岛素样生长因子（IGF）和表皮生长因子受体（EGFR）等。Zhou等[41]在体外培养的胸腺细胞中发现，RA受体的活化能阻遏Notch-1相关mRNA的表达，使Notch信号活性下调，但上述这种抑制作用不能完全被RAR-α受体特异性拮抗剂所拮抗，说明RA对Notch-l mRNA表达的干预并不完全是通过RAR-α受体途径，可能通过其他RA受体途径[42]，但目前尚无可靠证据证实Notch-1基因的相关启动子附近包含“RA作用元件RARE”，故RA调节Notch-l的mRNA表达尚不能肯定是直接作用，RAR很可能借助干预Notch-1下游基因或与Notch-1相关的其他一些分子蛋白，进而间接影响Notch通道。值得一提的是，还有部分与上述相反的结论，显示RA与Notch途径存在相互反馈作用。Murata-Ohsawa等[43]就报道了Notch信号活化可“正反双向”影响RA诱导细胞的生物学行为。Ono等[44]针对肌成纤维细胞也证实Notch-2能够负向控制TGF-β介导的促纤过程。RA干预Notch信号还受诸多因素的影响，例如不同部位RAR/RXA或者RXR/RXR受体分布的比例、黏附因子水平及活性不同、Notch信号成员分子亚型不同，因为肾脏本身表达的RA受体亚型有多种，且RAR和RXR还受到辅激活因子与辅抑制因子调控，再加上RA同其他核受体一样还受到诸多生长因子及激素调节，故RA干预Notch通路的具体机制还有待于进一步研究[45]。

4 结语及展望

除肾纤维化以外，Notch信号同肝、皮肤、肺等诸多器官纤维化/硬化均紧密相关。总体来看，当肾脏处于急性或慢性病损时，往往启动Notch通路的过表达与激活，而这种高表达或许和肾小管的自我修复机制有联系，有弊亦有利，Sirin等[46]的研究也支持这一观点。目前，RA干预Notch的实验包括机制方面的推测大都引申自除肾脏以外的其他器官（且体外研究居多），专门针对肾小管上皮细胞Notch的RA实验目前国内外均较少，不同部位器官、时相各异的组织、细胞行为的共性及受体分布上难免存在差异。Notch转导途径还和肾小球硬化（包括FSGS）、PAN肾病、足细胞损害等诸多肾病密切相关[5]。对Notch信号调控机制的深入研究，将有助于进一步揭示肾纤维化的发病机制，尝试为临床延缓或阻止终末期肾病提供可能的新靶位。

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（2013-11-19收稿 2014-05-23修回）

（本文编辑 陈丽洁）

Notch Signaling in Renal Interstitial Fibrosis and Retinoic Acid

DU Xuan,TU Weiping△
Department of Nephrology,the Second Affiliated Hospital of Medical College of Nanchang University, Nanchang 330006,China
△

E-mail：tuweiping6102@sina.com

The effect of retinoic acid(RA)on renal interstitial fibrosis(RIF)is important.Notch signaling is known to play an important role in the pathological injury of RIF.This study summarized recent research progress of the effect of RA on RIF and Notch signaling.Interruption of Notch signaling by RA might be a potential anti-fibrotic strategy in RIF.

retinoic acid；Notch signaling；renal interstitial fibrosis

R692

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.031

南昌大学第二附属医院肾内科（邮编330006）△审校者及通讯作者 E-mail：tuweiping6102@sina.com