睡眠呼吸暂停模式间歇低氧对心脑血管的影响

韩苗苗何 庆 施 遥冯 靖 陈宝元

综述

睡眠呼吸暂停模式间歇低氧对心脑血管的影响

韩苗苗1何 庆2△施 遥2冯 靖3△陈宝元3

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特点是睡眠期间反复发生气道阻塞导致间歇性低氧（IH）、高碳酸血症、睡眠片段化和胸内压改变。其中，IH与高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心律失常、脑卒中、心衰和猝死等病理生理过程相关。OSA模式下IH会导致代谢调节异常、内皮功能障碍、系统性炎性反应、氧化应激反应及神经体液的变化，可增加心血管疾病的风险。本文主要描述了目前对IH导致各种心血管疾病的发病机制的理解。

睡眠呼吸暂停,阻塞性；缺氧；高血压；动脉粥样硬化；冠心病；心律失常,心性；卒中；猝死；心力衰竭；综述；间歇低氧

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特点是睡眠期间反复发生气道阻塞导致间歇性低氧（IH）、高碳酸血症、睡眠片段化和胸内压改变，影响2％的中年女性和4％的中年男性[1]。OSA模式下IH是多种心血管疾病的独立危险因素，参与到各种心血管疾病的发病机制中，包括高血压[2]、动脉粥样硬化[3]、冠心病[4]、心律失常[5]、脑卒中[6]、心衰（HF）[7]和猝死[8]等。

1 高血压

大量研究发现OSA模式下IH可造成神经系统、循环和血管因子、炎性介质和转录因子等的改变，促进高血压的发生及发展。IH通过增强交感神经活性，增加肾上腺儿茶酚胺分泌，增强化学反射敏感性，减弱压力反射使血压升高[9]。慢性间歇低氧（CIH）能够导致白天持续的交感神经兴奋和血管变化，机制包括增强外周化学感受器敏感性和直接影响交感神经调节的中枢位点[10]。CIH增强颈动脉体化学感受器敏感性是激活交感神经系统的主要机制。Prabhakar等[9]的研究表明CIH可激活外周化学感受器，反射性增加交感神经系统活化和血管紧张素（Ang）Ⅱ生成，从而增强血管收缩活性。在IH环境下，循环和组织因子活性氧（ROS）、AngⅡ和内皮素（ET）-1能够促进高血压发生。ROS通过导致炎症反应、血管内皮功能障碍、血管重建和血管收缩，造成高血压。IH导致ROS生成增多，一氧化氮（NO）被消耗，NO生物利用度下降，血管舒张受损，进而血压升高。有研究显示CIH主要影响肾素-血管紧张素-醛固酮在血清、肾组织和肾小动脉的水平，与血压水平密切相关[11]。ET-1是一种在血管和颈动脉体的血管球细胞表达的强烈的血管收缩肽。CIH时，缺氧诱导因子（HIF）-1启动ET-1基因，诱导其在心肌和血管内皮等细胞的转录增加，CIH通过ET-1依赖性血管收缩促进高血压进展[12]。

炎症因子增多与血管损伤及高血压相关，炎症通过破坏血管内皮从而打乱内皮介导的血管舒张使血压升高。核因子（NF）-κB、激活T细胞转录因子家族的核因子（NFATc）和HIF-1等转录因子参与IH诱导的炎症反应和相关血管损伤，而且氧化应激和内皮功能障碍都可能是炎症通路激活的结果。在细胞核中，NF-κB通过上调多种促炎因子转录介导炎症和免疫反应，如炎性因子[白介素（IL）-6]和肿瘤坏死因子（TNF）-α]、趋化因子（单核细胞趋化蛋白-1）、表面黏附分子[细胞间黏附分子（ICAM）-1]和酶类[诱导性一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2]。细胞和动物模型研究证明，IH可增强NF-κB和其下游产物的活性[2]。NFATc是另一个与IH小鼠模型发生高血压相关的因素。研究证明，IH所致小鼠系统性高血压与NFATc3在主动脉和肠系膜动脉激活有关[2]。IH还可以通过ROS生成激活NFATc。NFATc活化不仅在调节免疫和炎症反应中起重要作用，在血管发育也同样重要，它可维持血管平滑肌细胞（VSMC）的收缩表型并调节VSMC收缩性。HIF-1是一个结合低氧反应元素靶基因激活子的转录因子，通过增加促炎细胞生成参与炎症反应，促进血管内皮生长因子（VEGF）的基因转录[13]。HIF-1对IH诱导高血压的贡献可能还涉及上调ET-1含量。

2 动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症，硬化斑块形成的条件包括血管内皮损伤、系统性炎症反应和血液动力学改变。内皮细胞完整是维护体内稳态和血管新生的重要因素，IH导致血管内皮功能受损是OSA患者动脉粥样硬化发生发展的关键因素[1]。氧应激对血管环境干扰的积累导致血管内皮损伤，被认为是动脉粥样硬化早期重要的发病机制。血管内皮损害的诸多危险因素都与内皮细胞凋亡相关。IH通过激活细胞死亡受体和线粒体依赖凋亡途径促进内皮细胞凋亡。细胞因子、活化的血小板或被氧化的低密度脂蛋白也都是IH促进内皮细胞凋亡的介质。多形核白细胞（PMNs）能产生ROS并释放白三烯和蛋白水解酶，从而直接诱导血管内皮损伤。PMNs凋亡是一个阻止炎症反应的基本机制。IH通过上调NF-κB延迟PMNs凋亡以延长其功能寿命[14]。PMNs还可以增加促凝血性，这些都能促进内皮细胞损伤和功能障碍。此外，内皮微粒（EMPs）可使患者容易发生内皮损伤或动脉粥样硬化[15]，而在OSA患者，IH导致的氧应激和炎症反应促进EMPs释放。

现在认为炎症、氧化应激参与了动脉粥样硬化的启动和进展。近来关于探索动脉粥样硬化和OSA的研究关注于转录因子NF-κB。Han等[16]研究表明，IH诱导氧化和炎症应激的早期通过内皮细胞NF-κB和氧化苦参碱（Nrf2/HO）-1通路导致细胞凋亡加速。瘦素和脂联素是由脂肪细胞分泌的调节代谢途径的激素，两者都被发现可通过抑制胰岛素抵抗而在动脉粥样硬化中发挥重要作用。Reinke等[17]的研究显示所有类型的缺氧均致瘦素水平升高。免疫激活是炎症或免疫学机制导致动脉粥样硬化的早期步骤。T细胞通过细胞因子的产生直接导致血管损伤，在动脉粥样硬化和斑块形成中扮演重要角色。在OSA患者，单核细胞和T淋巴细胞表达活化表型，导致黏附力、自由基和对内皮细胞的细胞毒性均增加[18]。

在OSA患者，另一个可能导致动脉粥样硬化的因素是夜间反复发作的缺氧造成血液高凝状态。IH暴露可以提高血清HIF-1α和促红细胞生成素水平及红细胞生成，从而导致血红蛋白浓度和红细胞比容增加，血黏度升高。另外，血小板在凝血过程中发挥重要作用，研究表明，CIH使血小板聚集加强，且血小板活性的加强程度与睡眠过程中氧去饱和的加重相关[19-20]。再者，已知EMPs对凝血有直接影响，当颈动脉内膜切除术除去动脉粥样硬化斑块时，EMPs促进斑块形成和蔓延从而增加血栓的形成[21]。

3 冠心病

CIH使心肌梗死更易发生[22]，一方面，IH造成的冠状动脉粥样硬化在OSA患者发生冠心病中发挥重要作用；另一方面，冠脉血流和心肌收缩解偶联引发心肌缺血，造成OSA患者发生冠心病。

导致冠状动脉粥样硬化的危险因素有：血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病和糖耐量异常、肥胖，以及OSA、血同型半胱氨酸增高、病毒衣原体感染等。现有研究已经证明了IH可以导致高血压、血脂异常、糖尿病和糖耐量异常，从而间接导致冠心病的发生。研究表明，血同型半胱氨酸增高是动脉粥样硬化和心血管疾病的一个独立危险因素[23]。对OSA患者的研究显示OSA患者组血清同型半胱氨酸水平高于空白对照组[24]。另外，IH可以导致动脉粥样硬化。暴露于IH的小鼠主动脉内膜-中膜厚度增加并出现斑块[9]。而且，ET-l升高可以促进心肌及血管收缩、冠状动脉痉挛、血管平滑肌细胞增殖等，引起动脉粥样硬化斑块的破坏，进一步引发白细胞黏附，加快动脉粥样硬化进展和促进急性冠脉综合征的发生。正常情况下，呼吸暂停后期心率增快、血压升高，心肌氧需求量最大，而心肌对缺氧的耐受能力有限，为了适应增大的氧需求量，冠脉血流量会相应增大，此即血流-代谢偶联。在OSA患者此偶联被破坏，可能是冠状动脉血管内皮损伤导致的[25]。

4 心律失常

呼吸暂停诱导的缺氧对房性和室性心律失常起强大的刺激作用，IH时重复的氧化应激可能促进心肌重构而导致房颤[22,26]，严重的血氧不足事件会导致室性异位搏动，重复的缺血性损害能导致急性血液动力学应激，进而促进心室纤维化，或促发睡眠中的室性心律失常和猝死。此外，伴随于IH的自主神经系统的激活和氧化应激增加，可能导致心脏细胞损伤和心肌兴奋性改变。这些改变都能导致心脏节律变化。OSA模式下IH促进动脉血栓形成，同时在升高房颤脑血管并发症和心源性猝死的风险发挥重要作用[26]。因此，观察到有夜间心律失常发作的患者应考虑评估可能存在的OSA[5]。

5 脑卒中

众所周知，脑卒中是全球死亡第二大原因，也是导致终身残疾的首要原因。在OSA患者，不仅脑卒中患病率增加，而且预后也更严重[6]。研究表明，OSA是脑卒中的潜在原因，它可以通过导致高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、心房纤颤等危险因素而造成脑卒中[27]。IH导致脑卒中的潜在机制包括脑血流量减少和自动调节能力下降。

OSA模式下IH往往在早期即导致颈动脉粥样硬化，出现颈动脉狭窄，从而造成脑血流量降低。OSA模式下IH导致脑血管病风险增高还可能与凝血功能障碍、血浆黏度升高以及血小板增殖相关。由于长期反复低氧，OSA患者红细胞生成素分泌增加，导致继发性红细胞增多和血液黏滞度增高；同时，在IH导致的慢性炎症反应刺激下，红细胞比容水平升高，血小板聚集性显著增强，这些血液成分改变使血液黏滞度显著升高并易导致血栓形成，导致脑血流量下降[19]。当脑动脉压在60～160 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）变化时，脑血管系统的自动调节能维持脑血流量在一个恒定值，这有助于保持脑组织环境平衡[28]。OSA模式下IH应激可能使脑血管对低灌注和高碳酸血症反应力下降，从而导致脑卒中。

6 心衰与猝死

一般来说，在睡眠期间心率和血压的平均水平比清醒的时候低，因为睡眠是心血管放松的时期[7]。睡眠呼吸暂停打断了这种放松，从而造成各种心血管不良后果，OSA模式下IH引起氧化应激，产生ROS，并引发炎症反应，然后促进血管内皮损伤和动脉粥样硬化，因此发生心肌缺血和冠心病[29]，心肌缺血和心脏炎症途径激活可以导致房性和室性心律失常，所有这些都可以促进HF的发生和发展[7]。OSA模式下的缺氧还可能直接影响心脏功能[7]。IH诱发心血管事件与化学反射增加、压力反射减弱相关，导致交感肾上腺功能亢进、近端组织重建、早期血流动力学改变，并使外周血管敏感性下降；在反复呼吸暂停患者及CIH动物模型均表现出交感神经活性提高和血浆儿茶酚胺水平升高[9]。交感神经活性增强使心衰患者的死亡风险增加，可能与导致心脏β肾上腺素能受体脱敏、肌细胞损伤与坏死及高血压有关；减弱心脏迷走神经增快心率及减少高频心率变异性的活性，也可能导致心律失常和死亡风险增加[7]。另外，IH上调TNF-α、IL-6和脑利钠肽的mRNA表达，增加超氧化物生成，诱导心肌细胞肥大、核畸形、线粒体变性和间质纤维化[30]；从而，左心室收缩功能障碍，导致HF。在一般人群中，心源性猝死在早上6点和中午12点之间发生最频繁；相比之下，OSA患者心源性猝死通常发生在晚上。心肌梗死和心律失常都是OSA患者夜间猝死的原因。因此，OSA可以通过导致心肌缺血和心律失常而引发睡眠期间猝死。结合以上讨论，由于OSA模式下IH可以引起心肌缺血[22]和室性心律失常[5]，OSA模式下IH与心源性猝死风险增加相关，尤其是在晚上。夜间发作心肌梗死的患者可能有潜在的睡眠呼吸暂停，应该进行筛查。

综上，IH是OSA的主要病生理特点。IH触发氧化应激、系统炎症和交感神经激活导致代谢调节异常、内皮功能障碍及神经体液的变化等多种机制导致各种心血管疾病的发生和进展。

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（2014-02-08收稿 2014-05-08修回）

（本文编辑 李国琪）

The Impact of Intermittent Hypoxia from Obstructive Sleep Apnea on Cardiovascular and Cerebrovascular Diseases

HAN Miaomiao1,HE Qing2△,SHI Yao2,FENG Jing3△,CHEN Baoyuan3
1 Department of Endocrinology,Tianjin Xiqing Hospital,Tianjin 300380,China;2 Department of Endocrinology, 3 Department of Respiratory Medicine,General Hospital of Tianjin Medical University
△

E-mail:zyyhxkfj@126.com

Obstructive sleep apnea(OSA)is characterized by repeated intermittent hypoxia(IH),hypercapnia,sleep fragmentation and intrathoracic pressure change.IH is related to the clinical pathophysiological processes of hypertension, atherosclerosis,coronary heart disease,arrhythmia,stroke,heart failure and sudden death.IH from OSA can lead to metabolic dysregulation,endothelial dysfunction,systemic inflammation,oxidative stress and the change of nerve body fluids,which has been shown to increase the risk of cardiovascular diseases.This study mainly describes the pathogenesis of IH leading to the various cardiovascular diseases.

sleep apnea,obstructive;anoxia;hypertension;atherosclerosis;coronary disease;arrhythmias,cardiac; stroke;death,sudden;heart failure;review;intermittent hypoxia

R54，R743

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.028

国家自然科学基金资助项目(81170740,81270144, 30800507)；天津市自然科学基金资助项目(043607911)；天津市科技支撑计划资助项目(09ZCZDSF04500)

1天津市西青医院内分泌科（邮编300380）；2天津医科大学总医院内分泌科，3呼吸科

△审校者及通讯作者 E-mail:zyyhxkfj@126.com