来曲唑促排卵的临床应用进展*

杨颜畅

(天津市中心妇产科医院，天津300100)

来曲唑促排卵的临床应用进展*

杨颜畅

(天津市中心妇产科医院，天津300100)

来曲唑(letrozole，LE)是一种具有高度特异性的第三代芳香化酶抑制剂。其主要作用是通过抑制雌激素合成过程中的芳香化酶活性而减少外周雄激素向雌激素的转化最终降低血浆中雌激素的水平，一直以来被广泛应用于雌激素依赖性肿瘤的治疗。随着LE在辅助生殖临床促排卵治疗研究的增加，其促排卵作用日益受到关注。本文从来曲唑临床促排卵的作用机制、特点及不同用药方案等方面对来曲唑进行综述。

来曲唑，促排卵，多囊卵巢综合征，卵巢过度刺激综合征

来曲唑(LE)化学名为4，4－［(1H－1，2，4－三唑－1－基)－亚甲基］－双－苄腈，是一种具有高度特异性的第三代芳香化酶抑制剂。来曲唑可以抑制雌激素合成过程中的芳香化酶活性而减少外周雄激素向雌激素的转化，并最终降低血浆中雌激素的水平。其对雌激素水平的降低具有专一性，其他甾体激素的生物合成不受影响，被广泛用于雌激素依赖性肿瘤的治疗。2000年，Mitwally等首次正式将其应用于临床促排卵治疗，随着对来曲唑在辅助生殖临床促排卵治疗的不断研究，其促排卵作用日益受到关注，有望成为辅助生殖临床促排卵中的一线药物［1］。现将来曲唑在促排卵方面的研究进展介绍如下:

1 来曲唑的促排卵机制

目前得到广泛认可的LE的促排卵机制有以下两方面:①来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，抑制雌激素合成过程中限速酶－芳香化酶的活性，减少雌激素的合成，使下丘脑－垂体的负反馈抑制得以解除，从而内源性促性腺激素分泌增多，进而促进卵泡生长、发育。②来曲唑在卵巢组织内阻断雄激素向雌激素的转化，引起卵泡发育微环境中雄激素暂时积聚，雄激素在卵巢局部刺激胰岛素样生长因子－l(JGF－I)等自分泌和(或)旁分泌因子等的表达，改善卵泡发育微环境，发挥促卵泡生长的协同作用［2］。

2 来曲唑促排卵的作用特点及与氯米芬的促排卵作用比较

多囊卵巢综合征(PCOS)是临床上最常见的内分泌疾病，对PCOS患者因为长期无排卵引起的不孕，促排卵治疗是重要治疗手段。长期以来治疗PC0S的一线药物是氯米芬(CC)。CC是一种人工合成的雌激素衍生物，是目前临床最为常用的促排卵药物，其通过拮抗下丘脑－垂体的雌激素受体(ER)，解除雌激素对下丘脑－垂体的反馈作用，使垂体促性腺激素分泌增多，诱发卵泡生长发育，但同时也占据子宫内膜和宫颈组织上的ER，发挥抗雌激素作用，影响子宫内膜的发育与雌化［3］。由于血清尿黄体生成素(LH)浓度高及抗雌激素作用影响子宫内膜增生和宫颈黏液性状是造成排卵与妊娠间矛盾的主要原因，从而形成难治性PCOS［4］。来曲唑与氯米芬相比半衰期短，且不影响雌激素受体。卵泡晚期雌激素与ER结合，可促进子宫内膜上皮细胞和间质的增生，改善子宫内膜的血流，使子宫内膜在排卵时能达到受精卵种植所需的足够的厚度，使子宫内环境更加有利于胚胎的种植，而常规促排卵治疗中经常出现的子宫内膜变薄、宫颈黏液黏稠、多胎妊娠和发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)等弊端被有效避免，其作用更接近生理状态，比CC更具优越性［5，6］。Polyzos等［7］也证实了LE可有效提高PCOS患者妊娠率并降低多胎率和OHSS风险。肖劲松等［8］系统性评价来曲唑促排卵治疗的有效性.评价纳入研究的方法学质量，并提取有效数据而后采用RevMan 4.2.7软件进行Meta分析。共纳入10个研究，合计3 100例患者，来曲唑与氯米芬促排卵治疗在子宫内膜厚度、优势卵泡数、排卵率、妊娠率方面可能存在差异，但无统计学意义。认为临床上来曲唑可弥补氯米芬促排卵治疗的缺点，提供另外一种选择。上述结论仍需更多设计严谨的多中心、大样本随机对照试验来证实。龚衍等［9］对189名PCOS不孕患者分别于月经3～7 d接受100 mg氯米芬或5 mg来曲唑促排卵治疗发现，对于PCOS不孕患者应用来曲唑治疗，其排卵率、妊娠率与氯米芬相似，而在诱导单卵泡发育和子宫内膜厚度、低OHSS发生率方面较氯米芬具有明显优势，对于氯米芬抵抗及有OHSS危险因素的患者，更适宜选择来曲唑。

但来曲唑可能导致伴有高雄激素血症的多囊卵巢综合征患者服用后雄激素水平更高，使原本失衡的肌体内分泌环境更失调，故来曲唑并非适用于任何患者［10］。

3 来曲唑促排卵的不同用药方案

3.1 单独应用来曲唑对于排卵障碍的患者，选择恰当的子宫内膜准备方案是冻融胚胎移植(FET)决定了临床妊娠是否成功。FET常用的内膜准备方案有促排卵周期、激素替代治疗(hormone replacement therapy，HRT)周期和自然周期，李颂军等［11］对单纯LE促排卵周期内膜准备行FET的84个周期与同期自然周期、HRT周期内膜准备FET患者的临床结局进行了病例对照分析，结果显示，低剂量单纯LE促排卵周期内膜准备应用于FET优于HRT周期，与自然周期FET临床经过及结局相似。

3.2 来曲唑联合孕激素要使子宫内膜从增生期转化为分泌期，促使子宫内膜成熟、剥脱并维持月经周期，并使子宫符合胚胎植入的条件，需要有足够的孕激素黄体酮。孕激素在妊娠早期可稳定子宫内膜并起保胎作用。有资料表明通过补充外源性孕激素可使子宫内膜PR水平升高，起到治疗不孕和流产的作用［12，13］。吴艳梅等［14］研究显示，采用来曲唑联合黄体酮治疗PCOS不孕，治疗后子宫内膜厚度和妊娠率均优于单独使用来曲唑的对照组，患者的LH、LH/FSH均较治疗前显著下降，E2较治疗前增高，(P＜0.05)。得出来曲唑联合黄体酮治疗多囊卵巢综合征不孕疗效优于单独使用来曲唑治疗，并且能提高卵巢的功能的结论。Montville CP等［15］研究发现，对于PCOS不孕患者促排卵治疗，来曲唑促排卵黄体支持组临床妊娠率为21.1%，非支持组为0%，认为来曲唑促排卵治疗需考虑黄体支持使用孕激素制剂。有学者报道促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)诱发排卵后，患者黄体期雌激素和孕酮水平低于使用HCG者，易发生黄体功能不全，不利于妊娠。适当补充黄体酮增强黄体功能而不影响临床妊娠率［16］。

3.3 来曲唑联合人绝经期促性腺激素(HMG)体外受精－胚胎移植(IVF－ET)通常采用控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)方案，，COH使用大量促性腺激素(Gn)，成本昂贵且可能导致威胁生命的OHSS的发生。LE联合HMG等微刺激促排卵方案避免了OHSS风险并降低了治疗成本。Polinder等［17］通过随机对照研究发现，微刺激方案相对传统的促排卵方案更经济安全，每得到一个活产新生儿所需花费显著降低。匡延平［18］对302例接受IVF－ET治疗的不育症患者促排卵疗效分析发现，LE联合HMG微刺激促排卵方案患者可接受性好，并可有效避免OHSS的发生。林文琴等［19］比较了LE联合HMG与单独LE或HMG对多囊卵巢综合征者的促排卵效果。结果显示LE联合HMG与单用LE相比，患者无反应取消率明显降低，成熟卵泡数较单用HMG减少，对子宫内膜无影响。因此，LE联合HMG可作为PCOS患者促排卵的一种选择。

3.3.1 来曲唑联合HMG促排卵方案的剂量来曲唑作为诱导排卵或促超排卵的新药，理想的用药剂量尚无共识。王淑芳［20］将96例多囊卵巢综合征患者随机分为两组，于月经来潮第3日或黄体酮撤药性出血第3日起，分别予以口服来曲唑2.5 mg/d和5.0 mg/d。两组患者均连续用药5 d。停药第3日(月经周期第10日)行阴道超声监测，隔日1次。当监测到卵泡发育给予肌内注射HMG 150 IU/d。结果显示来曲唑5.0 mg/d的剂量有较多的优势卵泡发育和较高的妊娠率，值得临床推广使用。

3.3.2 来曲唑联合HMG促排卵的卵泡成熟诱导月经周期中期LH峰的出现是卵巢排卵的先决条件，HCG结构与LH非常相似，可持续刺激黄体形成。然而，HCG只能模拟LH峰，不能产生类似于自然周期排卵前的FSH峰。GnRHa能使垂体产生内源性的类似正常排卵前的LH和FSH峰，同时也可作用于卵巢刺激颗粒细胞合成前列腺素，增加卵巢中组织型纤维蛋白溶解酶原激活因子活性，触发卵母细胞成熟和排卵［21］。陈益鲁等［22］将50例确诊PCOS并接受促排卵及官腔内人工授精(IUI)的不孕患者，随机分为来曲唑组24例口服LE，HMG组26例注射HMG。分别于月经周期第3～7日口服来曲唑5.0 mg/d或HMG 75 IU/d肌内注射，当最大卵泡平均直径(MFD)≥18 mm时肌内注射醋酸曲谱瑞林(达菲林)0.1 mg。其结果显示对于PCOS患者，用LE或HMG促排卵，临床妊娠率无差异，用LE联合GnRHa治疗可以降低HCG日血清中雌激素水平，减少OHSS的发生率以及多胎率。董华等［23］在PCOS不孕患者中以GnRHa代替HCG治疗，得出于上述相同结果。许娟等［24］对60例PCOS不孕患者用来曲唑联合HMG促排卵方案，当主导卵泡平均直径为18～20 mm时，分别采用达必佳0.1 mg和HCG 10 000 U诱导卵泡成熟，两组排卵率、临床妊娠率、早期流产和多胎妊娠、中重度OHSS、LUFS的发生例数比较，差异无统计学意义(P均＞0.05)。两组轻度OHSS发生例数相比，P＜0.05差异有统计学意义。研究显示，用LE联合HMG方案治疗PCOS不孕时可用GnRHa替代HCG诱导卵泡，可充分避免OHSS的发生。

3.4 来曲唑联合炔雌醇环丙孕酮及二甲双胍张丽华［25］使用来曲唑对72例发生枸橼酸氯米芬抵抗的PCOS患者进行促排卵治疗，分为促排卵前炔雌醇环丙孕酮及二甲双胍联合预治疗、二甲双胍预治疗及不做预治疗，并进行疗效比较，结果显示用来曲唑促排卵前联合炔雌醇环丙孕酮和二甲双胍预治疗的排卵率和妊娠率较高。二甲双胍可以减少肝糖原异生，促进糖的无氧酵解，使肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取利用增加，从而使糖代谢得到改善，在受体后水平提高胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症引起的卵巢和肾上腺细胞色素酶P450c17a的活性，使雄激素合成减少［26］。炔雌醇环丙孕酮是强效孕激素具有极强的抗睾酮作用，能抑制垂体分泌促性腺素，特别是黄体生成激素的分泌。因为二者作用机制不同，在改善发生枸橼酸氯米芬抵抗的PCOS患者的内分泌代谢机制中起到互补和协同的作用，通过降低雄激素水平，提高了卵巢对促排卵药物的敏感性。李静等［27］对62例氯米芬抵抗的PCOS患者，进行炔雌醇环丙孕酮及二甲双胍预处理3个月经周期后应用来曲唑促排卵及单独口服来曲唑促排卵的对比研究，结果显示二者合用治疗PCOS既能协同增强降雄激素作用，又能互补增加胰岛素敏感性，具有调整体内激素环境最佳协同作用。

综上所述，来曲唑作为辅助生育中应用的新药，由于其独特的促排卵机制及其特异性的降雌激素效应，可以获得较其他排卵方案更好的内膜及更理想、安全的成熟卵泡，在降低OHSS的发生、增加妊娠率方面优于CC及其他促排卵药，其药物使用方案也趋于多样化。随着临床研究的进一步深入，其应用前景会更加广阔。

1朱艳，靳立旭.来曲唑在促排卵中的应用进展［J］.浙江临床医学，2012，14(5):621－624

2林春莲.来曲唑促排卵的研究进展［J］.中国现代药物应用，2012，6 (16):129－132

3乔杰.多囊卵巢综合征［M］.北京:北京大学医学出版社，2009:l－9，88－102

4Holzer H，casper R，Tulandi T.A new era inoculation induction［J］.Fertil Steril，2006，85(2):277－284

5郭丽娜，吕翠婷，乜照燕，等.多囊卵巢综合征患者冻融胚胎移植3种内膜准备方案的临床结局比较［J］.实用妇产科杂志，2010，26 (7):538－541

6BaruahJ，Roy K K，Rahman S M，et al.Endometrial effects of letrozole an clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome using spiral artery Doppler［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，279(3):311－314

7Polyzos N P，Tsappi M，Mauri D，et al.Ammatase inhibitors for infertility inploycystic ovary syndrome.The beginning or the end of answer［J］.Fertil Steril，2008，89(2):278－280

8肖劲松，陈双陨，张春莲，等.来曲唑促排卵治疗有效性的系统性评价［J］.中国循证医学杂志，2010，10(6):718－723

9龚衍，曾玖芝，孙燕，等.来曲哩与氯米芬诱导多H卵巢综合征不孕症患者排卵效果观察［J］.实用医院临床杂志，2013，10(1):104－107

10Healey S，Tan S L，Biljan M M，et al.Letrozole and gonadotropins:what is the ideal patient protocol［J］.Fertil Steril，2003，80(6):1339－1342

11李颂军，柴小山，周昱言，等.单纯来曲唑促排卵在冻融胚胎移植内膜准备中的临床疗效［J］.中南大学学报，2012，37(12):1233－1238

12随笑琳，王景华.子宫内膜雌孕激素受体在黄体功能不足患者中的表达［J］.天津医科大学学报，2005，11(4):577－579

13施晓波，张晶，符书馨.多囊卵巢综合征患者早期流产与子宫内膜雌孕激素受体的关系［J］.中南大学学报(医学版)，2008，33(6): 98－100

14吴艳梅.来曲唑联合黄体酮治疗多囊卵巢综合征不孕及对卵巢功能的影响［J］.中国医药导刊，2012，14(1):73－74

15Montville C P，Khabbaz M，Aubuchon M，et al.Luteal support with intravaginal progesterone increases clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction［J］.Fertile Sterile，2010，94(2):678－683

16江成龙，郑蓉，黄晓卉，等.来曲唑/FSH促排卵巾GnRHa与hCG诱发卵泡成熟效果的比较［J］.生殖与避孕，2011，31(1):62－66

17Polinder S，Heijnen E M，Macklon N S，et al.Cost－effective一hess of a mild compared with a standard strategy for IVF:8 randomized comparison using cumulative term live birth as the primary endpoint［J］.Hum Report，2008，23(2):316－323

18匡延平.微刺激促排卵方案的临床研究［J］.生殖医学杂志，2010，19 (4):356－359

19林文琴，陈雅，陈霞，等.来曲唑联合人绝经期促性腺激素对多囊卵巢综合征患者促排卵的临床研究［J］.生殖医学杂志，2011，20(3): 193－196

20王淑芳.不同剂量来曲唑联合HMG治疗多囊卵巢综合征促排卵的临床研究［J］.实用药物与临床，2013，16(1):69－70

21Bedaiwy M A，Mousa N A，Esfandiari N，et al.Follicular phase dynamics with combined aromatase inhibitor and follicle stimulating hormone treatment［J］.CIin Endocrinol Metab，2007，92(3):825－833

22陈益鲁，黄朝霞，侯晓江，等.来曲唑联合GnRHa治疗用于PCOS患者的研究［J］.医学研究杂志，2011，40(9):79－82

23董华，陈士岭，刑福祺.促性腺激素释放激素激动剂在多囊卵巢综合征促排卵高危周期中的应用［J］.中华妇产科杂志，1999，(2):94－97

24许娟，汤丽莎，王红梅，等.GnRHa、HCG诱导卵泡成熟在来曲唑联合HMG促排卵治疗PCOS不孕中的应用［J］.山东医药，2013，53 (2):35－37

25张丽华.来曲唑联合炔雌醇环丙孕酮及二甲双胍治疗枸橼酸氯米芬抵抗多囊卵巢综合征的疗效观察［J］.中国医师进修杂志，2012，35 (33):41－43

26胡蕖.瑞格列奈联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效观察［J］.中国基层医药，2011，18(21):2901－2902

27李静，任晔亚，张怿溟，等.达因－35及二甲双胍预处理后联合来曲唑治疗氯米芬抵抗多囊卵巢综合征的疗效分析［J］.河北医科大学学报，2011，32(3):286－288

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