冠状动脉广泛弥漫性痉挛一例

褚丽秀 张卫 何喜民 李莹 张云波 马瑞莲 孙民增 姚震

患者男，55岁，2012年11月至12月二次入住心内科。首次因“反复胸痛3年，加重1 h”入院，因劳累后出现心前区胸痛，约巴掌大小范围，持续约0，5 h，向肩背部放射，伴面色苍白，冒冷汗，四肢冰冷，家人诉患者胸痛发作时出现短暂意识丧失，数秒钟后意识自行恢复，伴恶心、头晕、头闷痛，平日劳累或天气变化时易发作，性质大致相同。既往有高血压病史，血压最高170/90 mmHg （1 mmHg=0，133 kPa）；20年前曾被电击伤，自诉尔后发作胸痛频繁。吸烟史30年，20支/d，饮酒30年，约200 g/d；体查：体温36，2 ℃，脉搏78次/min，呼吸22次/min，血压120/80 mmHg；心浊音界正常，搏动范围直径约1，5 cm，心率78次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。入院心电图：窦性心律，ST v2-v4抬高0，2 mV；心肌酶：心肌钙蛋白I（CTNI） 0，017 μg/L，肌酸激酶（CK） 670，0 U/L（↑），肌酸激酶同工酶（CK-MB） 39，0 IU/L（↑），肌红蛋白（Myoglo） 172，52 ng/mL（↑），考虑急性冠脉综合征，收入心内科。给予吸氧、心电监护、镇静、止痛、绝对卧床，硝酸甘油针微量泵持续静脉泵入，阿司匹林（拜阿司匹林）、氯吡格雷片（波立维）、低分子肝素钠针（克赛）、依折麦布辛伐他汀片（葆至能）、单硝酸异山梨酯缓释片（消心痛）等药物抗凝、抗血小板聚集、稳定斑块、改善心肌供血、营养心肌等综合治疗。胸痛缓解复查心电图：窦性心律，大致正常心电图；同型半胱氨酸（HCY） 17，34 μmol/L（↑），甘油三脂（TG） 0，61 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（H-LDL） 2，11 mmol/L（↑），低密度胆固醇（LDL） 0，93 mmol/L，总胆固醇（CHO）3，6 mmol/L；超敏C反应蛋白（h-CRP）0 mg/L；心脏彩超未见异常。24 h动态心电图：窦性心律，偶发房早，心率变异性正常。入院后患者胸痛无发作，征得患者及其家属同意，积极完善术前准备，与入院第5天行冠状动脉造影术（CGA）+左心室造影+血管内超声（intRavenous ultRasound，IVUS）检查，左右冠脉造影提示：LM正常，LAD开口及近端60%狭窄；LCX正常，RCA正常，TIMI血流3级；左心室造影显示：左心室大小正常，收缩功能正常；IVUS显示：血管狭窄小于60%，无冠状动脉内支架植入术指征。考虑诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病、不稳定型心绞痛。采取内科药物保守治疗，另加用美托洛尔片12，5 mg（2次/d），兼顾调节血压、心率，改善心肌重塑，住院10 d，患者无胸痛发作情况，并按院内治疗方案带药出院。

患者出院后半个月再发胸痛入院，因排便后胸痛，持续约数十分钟，性质与前大致相同，心电图示：窦性心律，偶发房早，ST v2-v5上抬0，2～0，4 mV。给予硝酸甘油扩管，余处理较前次入院大致相同。本次入院胸痛发作频繁，持续时间数秒至数分钟不等，心电图偶无明显异常，偶有ST段异常改变，胸痛缓解后恢复正常。复查24 h动态心电图示：窦性心律，间歇性窦性心律不齐；偶发房早，伴成对；心率变异性大；平板运动心负荷试验阳性，心功能I级；脑电图未见异常放电。患者本次入院胸痛发作频繁，并多次发作心电图变化明显，为典型不稳定型心绞痛发作，考虑存在冠脉病变，经与患者及家属沟通，建议再次行冠脉造影以明确罪犯血管。患者入院第5天再次胸痛发作时，出现明显肢体发冷，冒冷汗，心电监护为频发室早，血压最低80/40 mmHg，立即给予升压、扩容等对症处理，约3 min心电监护转为窦性心率，血压逐渐恢复正常，待生命体征恢复正常，遂送至导管室行冠脉造影。结果显示，LM正常，LAD细小，近端狭窄70%，LCX（回旋支）细小（图1），TIMI血流3级，给予硝酸甘油100 μg冠脉内注射后，左冠明显增粗，LM正常，LAD全程散在斑块，近端狭窄50%～60%，LCX正常，TIMI血流3级，RCA（右冠状动脉）细小，全程散在斑块，TIMI血流3级，给予硝酸甘油100 μg冠脉内注射后，右冠明显增粗（图1），无明显狭窄，TIMI血流3级。术中IVUS检查，行压力导丝测定，FFR=0，8。患者已明确冠脉痉挛引起胸痛，停用美托洛尔，加用地尔硫卓口服缓解冠脉痉挛，加用尼可地尔片改善循环。1周内患者未胸痛发作，出院后继续口服上述药物，避免劳累和情绪激动，随访至今6个月未发生胸痛等症状。

A：左冠广泛弥漫性痉挛；B：左冠痉挛注射消甘后，冠脉增粗；C：右冠广泛弥漫性痉挛；D：右冠痉挛注射消甘后，冠脉增粗

讨论

CAS指各种原因所致的冠状动脉一过性收缩，引起血管不完全性或完全性闭塞，从而导致心肌缺血，产生心绞痛、心律失常、心肌梗死及猝死的临床综合征。应用乙酰胆碱或麦角新碱痉挛激发实验已作为证实CAS的重要手段。大量研究试图阐明在各种情况下CAS的流行病学和临床特征，如冠状动脉粥样硬化性心脏病、变异型心绞痛、血管痉挛性心绞痛、急性心肌梗死/近期心肌梗死、ACS以及急性或慢性胸痛，研究发现CAS并不罕见，并在这些疾病中扮演重要角色[1]。

在ACS中CAS的流行病学特点

CAS是作为变异性心绞痛被首次报道[2]，并提出是一种可逆性心肌缺血，伴有ST段抬高的心电图表现。CAS的发生在不同种族间存在差异，且冠状动脉反应性中CAS的发病率和种族差异的关系取决于患者人群、冠状动脉狭窄的严重程度和应用痉挛激发试验方案（麦角新碱/乙酰胆碱）[3]。在台湾，使用麦角新碱实验的ACS患者伴有轻微冠脉病变和/或肌钙蛋白阳性者，CAS发病率为41%[4]，而西班牙为34%[5]，稍低于Shinji等[6]2012在日本研究所得54%结果（应用乙酰胆碱实验）。故考虑不同的种族和应用的实验方案都可能是结果差异的原因。东亚地区CAS的发病率要比世界其他地区高。PRistipino等[3]报道，经乙酰胆碱实验证实的日本CAS发病率高于高加索人（80% vs， 37%），且急性ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死后的多血管痉挛更常见（64% vs， 17%），而这些患者绝大多数都有明显的冠脉病变。

CAS的危险因素

吸烟是CAS发生的易感因素，香烟中含有大量的氧自由基，可以使血管产生氧化应激反应，使一氧化氮失活或直接损伤内皮细胞，造成内皮功能障碍及血管平滑肌细胞敏感性增高，导致血管痉挛[7]；它促进动脉粥样硬化的发生和发展，还可引起纤溶-抗纤溶系统失衡，加速血栓形成，导致急性血栓事件的发生。此外CAS的危险因素还包括高龄、男性、外周血管疾病、血脂代谢紊乱；相关诱因包括劳累、精神应激、寒冷刺激、饮食过饱、过度通气、镁缺乏、急性循环衰竭等。另外使用儿茶酚胺、β受体阻滞剂、抗胆碱酯酶药、麦角新碱等收缩血管药物，拟副交感神经药、可卡因及长时间应用硝酸甘油突然撤药等亦可诱发本病，冠状动脉心肌桥亦是CAS的高危人群。

本病例存在危险因素有男性、年龄、吸烟、饮酒及应用过β受体阻滞剂，考虑到患者冠脉狭窄约60%，推测外周血管乃至其他血管存在病变的可能性极大，亦是CAS危险因素，本病例有精神易激惹、劳累诱因，故发生CAS可能性大。

CAS的发病机制

目前CAS发病机制尚未完全明确。研究表明，内皮功能障碍、血管平滑肌高反应性、血管壁氧化应激反应、植物神经功能失衡、炎症反应等均参與CAS的发生[8]。研究发现一个新的概念“血管衰竭（vasculaR failuRe）”是一个集内皮损伤与血管平滑肌异常在内的代表，研究认为，血管衰竭是冠状动脉痉挛的主要原因[1]。

曾菁等[9]报道CAS的发生与基因多态性有关。他们通过对单模样本的分析，4A/A8002/T5665等位基因明显地和冠脉痉挛的发生存在联系（P=0，021，OR=4，158），而 3A/G8002/G5665 等位基因对冠脉痉挛的发生有保护作用。

PRistipino等[3]报道一例66岁男性伴有血管硬化疾病患者，行非心脏手术麻醉后发生CAS，他指出，局部麻醉，例如脊髓和硬膜外麻醉均与心血管并发症有关。Aikpokpo等[10]报道一例在非心脏手术过程发生CAS病例，考虑可能由于自主神经系统改变、细胞内钙离子增加或血管收缩物质增加导致冠脉血管平滑肌触发至CAS；另外麻醉药物及低氧刺激交感神经，至患者血压下降，患者血压下降可能是麻醉诱导刺激交感神经系统反射性的促使冠状动脉痉挛。

冠脉痉挛的患者在发生CAS时会引起血小板的聚集以及血液中的血小板合成PDGF mRNA增加[11]，推测在副交感神经张力增高时能引起乙酰胆碱释放增加，作用于血管内皮的M3受体，从而导致NO及ET-1水平的失衡，引起炎性细胞如血小板合成PDGF增多以及引起内皮细胞的损害，血管内皮下血小板趋化因子暴露，引起血小板活化，通过其释放产物PDGF、转化因子、5-羟色胺等，反过来又加重了对内皮细胞的破坏作用。

本病例发生机制尚未能完全明确，患者第2次入院期间症状发作较前次明显增加，不能排除因服用β受体阻滞剂，使冠脉收缩增强，进一步加重CAS，发作次数亦增加，故临床一旦确诊CAS，β受体阻滞剂应避免使用。

CAS的诊断

CAS患者主要临床表现为静息性胸痛或胸闷，可通过在发作时心电图或动态心电图检查诊断；在无发作时心电图记录情况下，应常规行心脏运动负荷试验检查及核素灌注心肌显像，以寻找心肌缺血的客观依据，必要时可行冠状动脉造影及CAS 激发试验（乙酰胆碱/麦角新碱激发试验），该检测手段敏感性和特异性均较高，是目前临床较实用的方法。

本病例确证手段为冠脉造影术，冠状动脉造影时对冠状动脉的局部刺激也可引起冠脉痉挛，这也是本病例术中可术中发现冠脉痉挛的原因之一，但该病例会存在广泛弥漫性冠脉痉挛原因尚不明确。

CAS的治疗

CAS患者的治疗目标为缓解胸痛，防止复发。首先患者绝对禁烟，及时应用血管扩张剂长效钙通道阻滞剂（CCBs）为一线用药，可加用长效的硝酸盐类和/或尼可地尔治疗有效[12]。不提倡β-受体阻滞剂单药治疗CAS，它可使得α-肾上腺素活跃而加重冠脉痉挛；而当患者CSA性心绞痛发作时，应立即舌下含服硝酸盐类药物。向定成等[13]对不同钙拮抗剂对CAS患者疗效比较发现，贝尼地平、地尔硫卓、硝苯地平控释剂均能有效地治疗CAS，但地尔硫卓疗效优于硝苯地平控释剂，而贝尼地平的疗效和依从性最好。

对于临床上应用以上方案治疗效果不理想者，可考虑以下方案。应用维生素C或维生素E可改善氧化应激和内皮功能损伤，对于内皮功能紊乱患者CSA的治疗有效[14]。他汀类药物对于血管炎症引起CSA可能有一定作用[15]。盐酸法舒地尔是一种选择性的Rho激酶抑制剂，可改善冠脉痉挛，它是一种细胞内钙离子拮抗剂，它可阻断肌球蛋白轻链磷酸化造成血管收缩，而对血管平滑肌高反应性CSA患者治疗有效，但目前该药仅适用静脉给药，若口服剂型问世必将对CSA的防治大有益处。

5-羟色胺 （5-hydRoxytRyptamine，5HT）是由聚集的血小板释放，是重要的血管活性物质。研究已证实5HT与CSA具有相关性，5HT（1B）和5HT（2A）受体基因型在人冠脉平滑肌细胞被表达，在CSA患者中，5HT浓度升高[16]，而且静脉输入5-羟色胺或5-羟色胺受体拮抗剂能激发血管痉挛[17]。一项动物研究表明，一种选择性5-HT（2A）血清素激活受体拮抗剂可阻5-羟色胺诱发冠脉痉挛[18]。

本病例药物治疗采用联合治疗方案，以地尔硫卓+尼可地尔为主预防CAS发作，结合阿司匹林肠溶片、氯吡格雷抗血小板聚集，依折麦布辛伐他汀（10 mg/20 mg）预防脂类代谢紊乱，去除诱因，避免CAS再次发作，第二次入院治疗方案较合理。

CAS患者一般预后较好。研究表明，与非痉挛性ACS患者相比，约20%痉挛性ACS患者可发生急性心肌梗死和室性心动过速或室颤未能及时就诊所致死亡[19]。CAS在临床并不少见，由于医生缺乏经验极易误诊，故临床医生需重视胸痛患者ECG的变化，及时诊断、治疗，恢复缺血心肌的血流供应。

该病例存在发生CSA的危险因素及诱因，包括长期吸烟、饮酒史、高血压及曾有电击伤史所致精神易紧张，加之劳累等诱因而至CAS发作；故对于该患者的应绝对禁止吸烟，长期药物预防CSA发作，避免饮酒，控制血压，避免情绪激动、劳累，给予心理辅导，同时减少动脉粥样硬化发生，低脂饮食、适量运动。

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（收稿日期：2013-07-06）

（本文编辑：邵菊芳）

DOI：10，3760/cma，j，issn，1671-0282，2014，01，025

基金项目：三亚市院地合作项目（2011Y100）

作者单位：550002 贵阳，贵阳中医学院研究生院（褚丽秀、孙民增）；三亚市人民医院药物临床试验机构（张卫）；三亚市人民医院心内科（喜民、李莹、张云波、马瑞莲、孙民增、姚震）

通信作者：姚震，Email：yao，zhen@126，com

P101-105