心脉隆注射液对蒽环类药物所致心脏毒性的预防效果研究

刘 伟，段昕波，徐 鑫

蒽环类药物目前已普遍应用于多种恶性肿瘤的治疗，并被认为是乳腺癌、恶性淋巴瘤等化疗的基础药物，在术前新辅助、早期术后辅助化疗及复发转移挽救性治疗中占有非常重要的地位。但是，蒽环类药物的临床疗效通常会被其心脏毒性所限制，部分心肌损伤的特征性指标在首次应用蒽环类药物时即可检测到，且毒性随着患者存活时间的延长而不断加剧。因此，如何减轻蒽环类药物相关的心脏毒性已成为亟须解决的问题。心脉隆注射液属国内研发新药，研究表明心脉隆注射液具有强心、利尿、降低肺动脉压、改善微循环、抗心律失常、保护心脏、抑制自由基损伤等多种作用[1]，已广泛应用于慢性心力衰竭的治疗。本研究将心脉隆注射液与蒽环类化疗药联合应用，观察心脉隆对蒽环类药物所致心脏毒性反应的预防作用，以期寻找降低蒽环类药物心脏毒性的有效临床途径。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年4—12月就诊于河北省人民医院经病理组织学和细胞学确诊的恶性肿瘤患者60例，其中男14例，女46例；年龄18～70岁，平均(60.2±9.7)岁；疾病类型：乳腺癌36例、胃癌18例、卵巢癌5例、恶性淋巴瘤1例。入选标准：(1)治疗前均无充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、心脏瓣膜病等心脏病史；(2)无蒽环类药物治疗史；(3)体力状况评分标准(ECOG)评分≤2分,预计生存时间>6个月；(4)治疗前心电图、血常规及肝肾功能检查正常，超声心动图检测心室射血分数均大于55%。排除加用紫杉醇/多西紫杉醇、曲妥珠单抗等具有心脏毒性的药物以及加用放射治疗的患者。将患者按随机抽号法分为对照组及治疗组，每组30例。对照组男6例，女24例；平均年龄(58.7±6.1)岁；疾病类型：乳腺癌20例、胃癌8例、卵巢癌2例。治疗组男8例，女22例；平均年龄(61.7±5.9)岁；疾病类型：乳腺癌16例、胃癌10例、卵巢癌3例、恶性淋巴瘤1例。两组的年龄、性别构成、疾病类型分布比较，差异无统计学意义(t=0.190，χ2=0.000、0.216，P>0.05)，具有可比性。本研究经医院学术委员会批准，所有患者签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组患者均使用含蒽环类药物方案化疗(50 mg/m2)，均以21 d为1个治疗周期，连续完成6个周期治疗，不同疾病类型选用的支持、止吐和对症治疗方案等均相同。(1)对照组给予单纯蒽环类药物化疗。(2)治疗组在单纯化疗基础上联合应用心脉隆注射液，方法：心脉隆皮试(5%心脉隆注射液0.1 ml，皮试，20 min后皮丘红肿>1 cm为阳性)阴性者，将心脉隆注射液(云南腾冲制药有限公司)5 mg/kg加入200 ml氯化钠溶液中静脉滴注，2次/d，连用5 d。

1.3 观察指标

1.3.1 超声心动图检查 依据参考文献[2],所有患者在治疗前及治疗3、6周期结束后行超声心动图(日立HI VISION Preirus 彩色多普勒超声仪)检查。主要观察指标包括：左心室舒张末期内径(LVIDD)，左心室收缩末期内径(LVISD)，舒张早期与晚期充盈速度比值(E/A)，左心室射血分数(LVEF)。

1.3.2 心电图检查 两组患者每次治疗前均行12导联心电图检查，并在治疗后第1、7天及治疗3、6周期结束后分别复查。主要观察指标包括：非特异性ST-T 段和T 波改变、QRS 低电压及各种心律失常(各种期前收缩、心动过速、房室传导阻滞等) 情况，凡有以上项目异常改变者视为心肌毒性损害，易出现突发事件,应随时检查。

1.3.3 血清肌钙蛋白I(cTnI)检测 依据参考文献[3]，两组患者在治疗前及治疗3、6周期结束后抽取肘静脉血后离心，采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清cTnI水平。

2 结果

对照组2例患者因肿瘤进展未完成6周期的治疗，治疗组1例患者死亡，以上患者均剔除研究，最终对照组28例，治疗组29例。

2.1 两组患者治疗前后超声心动图指标比较 两组患者治疗前及治疗3、6周期后LVEF、E/A、LVIDD、LVISD比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较显示，治疗前LVEF、E/A、LVIDD、LVISD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周期后两组E/A、LVIDD、LVISD比较，差异有统计学意义(P<0.05)。组内比较显示，对照组治疗6周期后LVIDD、LVISD均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组患者治疗前后心电图异常率比较 对照组患者治疗前心电图异常0例；治疗3周期后心电图异常10例，异常率为35.7%；治疗6周期后心电图异常18例，异常率为64.3%。治疗组患者治疗前心电图异常0例；治疗3周期后心电图异常4例，异常率为13.8%；治疗6周期后心电图异常5例，异常率为17.2%。组间比较显示，治疗3周期后两组心电图异常率比较，差异无统计学意义(χ2=3.695，P=0.055)；治疗6周期后心电图异常率比较，差异有统计学意义(χ2=13.099，P<0.001)。组内比较显示，对照组治疗前心电图异常率低于治疗3、6周期后(χ2=12.174、25.526，P<0.001)，治疗3周期后低于治疗6周期后(χ2=4.571，P=0.033)；治疗组治疗前心电图异常率低于治疗3、6周期后(χ2=4.296、5.472，P=0.035、0.019，见表2)。

2.3 两组患者治疗前后血清cTnI水平比较 两组患者治疗前及治疗3、6周期后血清cTnI水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。组间比较显示，治疗前两组血清cTnI水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3、6周期后两组血清cTnI水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。组内比较显示，两组治疗3、6周期后血清cTnI水平均高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

3 讨论

蒽环类药物是20世纪70年代发展起来的一类重要的抗癌药物，具有抗瘤谱广、临床疗效显著、对乏氧细胞有效等优点，是多种化疗方案的核心药物。为提高疗效，化疗方案中蒽环类药物的使用剂量通常较大，可引起不良反应，且呈现出明显的剂量-效应线性关系[4]，尤其对心脏毒性作用较大，远期毒性反应还可导致患者生活质量下降、生存期缩短[5]，主要包括早期可逆性改变及迟发性心脏毒性反应，严重时可发生扩张型心肌病甚至出现心力衰竭，故在某些方面限制了其在临床上的应用[6-7]。多数迟发性心脏毒性目前尚无有效的治疗方法，因此早发现并预防蒽环类药物导致的心脏毒性具有重要临床意义。目前，关于蒽环类药物导致心脏毒性的发生机制主要有氧化应激[8-9]、钙平恒失调、免疫反应、基因表达、细胞凋亡[10]等学说；对心脏损伤的检测指标主要包括：心电图、心脏彩超、肌钙蛋白、利尿钠等；常用的预防心脏毒性药物有：右丙亚胺、抗氧化剂、降脂药、中药等，但效果差强人意。

心脉隆注射液对治疗心血管系统疾病有多方面作用，主要包括：(1)清除氧自由基。吴建新[11]研究显示，心脉隆注射液能增强内源性超氧化物歧化酶(SOD)活性，清除氧自由基，有效促进心肌损伤标记物磷酸肌酸激酶(CPK)和乳酸脱氢酶(LDH)水平的降低；其还观察了心脉隆注射液对家兔和大鼠异丙肾上腺素(ISO)性缺血心肌的保护作用，证实了实验大鼠心肌组织内谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPX)和SOD的活性明显增强、丙二醛(MDA)水平下降。由此推测,心脉隆注射液对缺血心肌的保护作用主要是通过增强内源性SOD和GSHPX活性、促进氧自由基的清除来实现的。(2)调节钙离子代谢、改善心肌细胞供能。(3)降低血清B型尿钠肽(BNP)水平。已有研究显示，心脉隆注射液能有效降低急性心肌梗死患者血清BNP的水平，减少住院期间心脏事件发生率[12]。(4)抗心律失常作用。(5)强心作用[13]。

Table3 Comparison of cTnI levels before and after treatment between the two groups

组别例数治疗前治疗3周期后治疗6周期后对照组28003±002007±005△ 009±000△ 治疗组29004±001005±001∗△006±001∗△F值F总=7113，F组间=26213，F时间=729516P值P总=0001，P组间<0001，P时间<0001

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，△P<0.05

表1 两组患者治疗前后超声心动图指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与治疗前比较，△P<0.05；LVEF=左心室射血分数，E/A=舒张早期与晚期充盈速度比值，LVIDD=左心室舒张末期内径，LVISD=左心室收缩末期内径

表2 两组患者治疗前后心电图异常率比较〔n(%)〕

本研究结果显示，治疗组治疗6周期后E/A高于对照组，LVIDD、LVISD低于对照组，提示在蒽环类化疗基础上联合应用心脉隆注射液治疗后患者的E/A、LVIDD、LVISD优于单纯应用化疗药；治疗组LVEF高于对照组，但差异无统计学意义。考虑可能与心脏代偿能力的影响导致LVEF常不能代表真实的心脏功能，在早期诊断中缺乏敏感性与特异性[14]有关；同时还可能与研究样本量较少，观察时间较短，并与患者年龄、身体状态等因素有关[14-16]。因此，还有待增加样本量，延长观察时间深入研究。本研究还发现，治疗组联合应用心脉隆注射液治疗6周期后心电图异常率低于对照组，且治疗3、6周期后治疗组血清cTnI水平低于对照组。说明心脉隆注射液对蒽环类化疗药物所致心脏毒性有一定的预防作用。

综上所述，心脉隆注射液能够减轻蒽环类药物的心脏毒性，增强患者对蒽环类化疗药物的耐受性，有潜力为蒽环类药物所致心脏毒性的防治开辟一条新途径。

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