维格列汀对新诊断2型糖尿病的疗效及对血糖波动的影响研究

李艳玲，张星光，陈 彬，张 琨

近年来，随着人们生活水平的提高，我国糖尿病患病率迅速增加。研究显示，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂维格列汀作为一种新型的降血糖药物，在有效控制血糖同时，能够减少胰岛β细胞的凋亡[1]。目前公认二甲双胍是治疗新诊断2型糖尿病的首选药物[2]。本研究应用维格列汀对新诊断2型糖尿病患者进行治疗，探讨维格列汀对其的疗效及对血糖波动的影响，并与二甲双胍进行比较研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2012年3月—2013年8月在北京军区总医院住院的新诊断2型糖尿病患者68例，年龄27～70岁。2型糖尿病的诊断符合1999年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准。纳入标准：(1)初次诊断2型糖尿病，符合1999年世界卫生组织制定的诊断标准；(2)近3个月内饮食、运动规律，生活中无影响精神情绪的重大事件发生；(3)近2个月内血压控制平稳；(4)血生化中肝肾功能指标正常。排除标准：(1)妊娠及准备妊娠妇女；(2)绝经后妇女使用雌激素等药物者；(3)伴有高眼压病、血管闭塞性脉管炎、多发性大动脉炎、系统性硬结病(非糖尿病引起的血管疾病)等影响血管内皮功能等疾病者；(4)近1个月内发生过急性冠脉综合征、急性脑损害及其他急症者；(5)合并严重肝肾功能不全者。按照患者就诊时间顺序编号，采用随机数字表法，将患者随机分为两组：二甲双胍组35例，其中男28例，女7例，平均年龄(44±8)岁；维格列汀组33例，其中男24例，女9例，平均年龄(45±9)岁。两组的年龄、性别间差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者均给予常规的饮食及运动治疗，在此基础上，二甲双胍组给予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司生产，国药准字H22023370，批号LT1201073)0.5 g，3次/d；维格列汀组给予维格列汀(诺华制药生产，进口药品注册证号H20110358，批号20121109)50 mg，2次/d，共治疗12周。

1.3 效果评价指标

1.3.1 血糖监测指标 血糖监测指标包括空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)及糖化血红蛋白(HbA1c)。FPG和2 hPG采用葡萄糖氧化酶法测定，HbA1c采用低压液相色谱法经DiaSTAT糖化血红蛋白分析仪(美国Bio-Rad公司)测定。于治疗前和治疗12周后采血，采血及标本均由专门人员负责，所有血液标本在采集后半小时内送检。进餐均采用75 g方便面(不放油料包)。

1.3.2 动态血糖监测 对所有研究对象应用动态血糖监测系统(CGMS，美国美敦力公司)进行连续72 h血糖监测，CGMS感应探头置于受试者腹部皮下，每5 min记录1次组织间液葡萄糖浓度。监测期间患者饮食情况与以往基本一致，降糖方案不变，每天正确输入4次指尖血参比血糖，两次输入的时间间隔不超过12 h。记录血糖标准差(SDBG)、日内平均血糖波动幅度(MAGE)、血糖波动最大幅度(LAGE)、平均餐后血糖波动幅度(MPPGE)。

1.3.3 不良反应观察 整个治疗过程中，观察两组患者低血糖发生次数及恶心、腹部不适等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖监测指标比较 两组治疗前FPG、2 hPG、HbA1c各项指标间差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后以上各项指标间差异亦均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组FPG、2 hPG、HbA1c与本组治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组治疗后动态血糖监测指标比较 两组治疗后MAGE、LAGE、SDBG、MPPGE各项指标间差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1 两组治疗前后血糖监测指标的比较

注：FPG=空腹血糖，2 hPG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血红蛋白；与本组治疗前比较，*P<0.05

Table2 Comparison of glucose monitoring indicators between two groups after treatment

组别例数MAGELAGESDBGMPPGE二甲双胍组3531±0687±1923±0824±13维格列汀组3332±0789±1822±0723±15t值-0332-041103770282P值 0446 036504100621

注：SDBG=血糖标准差，MAGE=日内平均血糖波动幅度，LAGE=血糖波动最大幅度，MPPGE=平均餐后血糖波动幅度

2.3 两组不良反应发生率比较 两组均未出现低血糖反应。二甲双胍组发生腹部不适7例，恶心2例，不良反应发生率为25.7%(9/35)；维格列汀组腹部不适2例，不良反应发生率为6.1%(2/33)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.840，P=0.018)。

3 讨论

近年来随着社会经济的发展、人们生活水平的不断提高，我国糖尿病的患病率不断增加。有研究表明，我国糖尿病患病率已经达到9.7%[3]，严重影响人们的健康和生活质量。胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的主要原因。二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选用药，主要通过抑制肝糖原异生，促进外周组织对葡萄糖的利用，改善胰岛素抵抗进而降低血糖水平。

DPP-4抑制剂作为一类新药，近年来应用越来越广泛，这类药物对血糖具有双向调节作用。维格列汀是一种高选择性DPP-4抑制剂，通过与DPP-4受体结合形成DPP-4复合物来抑制DPP-4的活性，进而使体内活性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平升高，以葡萄糖依赖的方式促进胰岛细胞分泌胰岛素，在高血糖的情况下，还通过调节胰岛α细胞，降低胰高血糖素的分泌[1]，使血糖达到良好的控制，同时不引起低血糖的发生。维格列汀降血糖效果较为显著。目前研究发现，与安慰剂比较，维格列汀单药可使HbA1c降低0.7%～1.4%，这种作用在血糖控制不佳的患者、HbA1c大于8%的患者中更为明显[4]。

糖尿病控制并发症试验(DCCT)[5]和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[6]证实，严格控制血糖使之达到或接近理想水平是预防和减少糖尿病各种并发症的首要基本措施。HbA1c反映2～3个月的平均血糖水平，长期以来作为衡量血糖控制的金标准。但研究表明，良好的HbA1c控制并不能完全降低糖尿病大血管病变的风险[7]。血糖波动相比持续性高血糖更容易引发氧化应激，导致糖尿病大血管并发症的发生[8]。众多研究表明，HbA1c的良好控制不能代表有效降低血糖波动，血管并发症风险并未减低[9-10]。而且，2型糖尿病患者体内的血糖波动水平可能会加重血管的动脉粥样硬化程度[11]，造成靶器官的损伤[12]，进而导致心脑血管疾病的发生[13-14]，并影响其预后[15]。

本研究结果显示，维格列汀单药应用与二甲双胍单药相比较，无论是FPG、2 hPG还是HbA1c水平，两者均无差异，说明了维格列汀具有良好的降血糖疗效。研究还显示，SDBG、MAGE、LAGE及MPPGE反映血糖波动的指标，两组亦均无差异，说明维格列汀与二甲双胍在控制血糖波动方面具有同样的效果。

在本研究中，不良反应主要为腹部不适、恶心，整个过程中无低血糖和其他不良事件发生。服用维格列汀的患者不良反应发生率明显低于服用二甲双胍者，说明维格列汀单独应用耐受性好，维格列汀独特的分子结构和对胰岛α、β细胞功能双向调节作用是其不发生低血糖的主要机制。维格列汀抑制DPP-4活性，使活性GLP-1水平更高，同时对胰岛α细胞和β细胞均具有调节作用，而且这种调节作用具有血糖依赖性，高血糖时可显著抑制胰高血糖素的分泌，降低血糖；低血糖时，不增加胰岛素的分泌，还可升高胰高血糖素水平从而防止低血糖发生[16]。而且维格列汀的服药次数2次/d相比二甲双胍的3次/d更加方便，更能提高患者治疗方面的依从性。因此在不良反应和方便性方面维格列汀优于二甲双胍。

本研究观察时间较短，如果能观察半年以上甚至更长的时间，可能得出更有说服力的结论。总之，国际上多个指南将二甲双胍推荐为2型糖尿病的首选治疗药物，但其胃肠道反应发生率较高，很多患者无法耐受。维格列汀降血糖效果好，胃肠道不良反应发生率远远低于二甲双胍，与二甲双胍联用也不增加不良反应的发生率[17]，同时DPP-4抑制剂还具有减少胰岛β细胞凋亡、促进β细胞新生的作用[18]，因此维格列汀为新诊断2型糖尿病提供了新的选择，具有很好的应用价值。

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