难治性肾病综合征动脉硬化指数的变化及其影响因素研究

唐 彬，钟 玲

难治性肾病综合征(RNS)是指激素抵抗、激素依赖或经激素治疗后好转但半年内复发2次以上或1年内复发3次以上的肾病综合征[1]。有报道显示，RNS患者占肾病综合征患者的50%，但缺乏有关RNS的多中心大样本的流行病学调查。日本流行病学调查显示，原发性肾病综合征中经激素或免疫抑制剂治疗6个月无效者所占比例为10%～12%[2]，而基于不同的定义，国内RNS发病率更高。RNS患者长期存在大量蛋白尿、低蛋白血症、脂质代谢紊乱，血浆中大量水分渗入组织间隙导致机体有效循环血量减少，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，全身大小动脉脂质代谢紊乱、内分泌系统紊乱，动脉硬化发生风险增加。本研究通过测定RNS患者动脉硬化指数(ASI)，并对其进行为期1年的随访，分析RNS患者ASI变化情况及其影响因素，旨在更好地预防和控制RNS患者动脉硬化及心脑血管事件的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月—2012年9月重庆医科大学附属第二医院肾内科收治的RNS患者57例和激素敏感性肾病综合征(SSNS)患者40例，分别作为RNS组和SSNS组。RNS患者均符合王吉耀等编写的内科学八年制教材肾病综合征诊断，且经糖皮质激素治疗后出现以下情况之一：(1)激素抵抗；(2)激素不耐受：因活动性消化系统溃疡、活动性肝炎、活动性结核等不能耐受糖皮质激素的不良反应；(3)激素依赖：经糖皮质激素治疗后尿蛋白减少，但在激素减量过程中(尚未达维持剂量)又复发，加大剂量仍有效；(4)反复发作：经糖皮质激素治疗后蛋白尿减少但半年内复发2次以上或者1年内复发3次以上[1]。排除继发性肾病综合征以及合并原发性高血压、糖耐量异常、糖尿病、结缔组织疾病、下肢静脉闭塞性脉管炎者。SSNS患者符合王吉耀等编写的内科学八年制教材肾病综合征诊断，且为初次发作，经糖皮质激素正规治疗后蛋白尿转阴或明显减少。排除继发性肾病综合征以及合并原发性高血压、糖耐量异常、糖尿病、结缔组织疾病、下肢静脉闭塞性脉管炎者。另选取同期在本院行体检健康者40例作为对照组。

1.2 尿液及血生化检查 受试者入院或体检当日行尿常规检查。收集24 h尿液于固定容器，记录24 h尿液总量，将尿液搅匀，取10 ml做24 h尿蛋白检查。入院或体检当日22时后禁饮禁食，次日清晨抽取静脉血3 ml，测量总胆固醇、清蛋白、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白a。

1.3 ASI检测 受试者入院或体检当日行动脉硬化检查，采用YF/XGYD2000A动脉硬化检测仪，购于四川宇峰科技发展有限公司。受试者取仰卧位，双手自然放于身体两侧，将上肢袖带附于上臂，气囊中部对准肱动脉，下肢袖带附于踝部，袖带下缘距内踝1～2 cm，再将一袖带附于左手手腕部，采用上肢肱动脉、桡动脉、下肢脚踝胫后动脉卧姿测量。

1.4 动脉硬化随访 RNS组和SSNS组患者前半年每月门诊随访1次，后半年每3个月门诊随访1次，监测肝肾功能、尿常规、24 h尿蛋白，规律使用糖皮质激素及免疫抑制剂。距第一次入院1年时，采用相同方法、相同仪器再次测量3组受试者ASI。

2 结果

2.1 3组一般资料比较 3组受试者性别、年龄、体质指数(BMI)、三酰甘油比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。3组受试者24 h尿蛋白、清蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白a比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，其中RNS组和SSNS组24 h尿蛋白、总胆固醇、低密度脂蛋白、脂蛋白a均高于对照组，清蛋白均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 3组入院时与随访1年后ASI比较 入院时3组ASI比较，差异无统计学意义(P>0.05)。随访1年后3组ASI比较，差异有统计学意义(P<0.05)，其中RNS组高于SSNS组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。对照组和SSNS组ASI入院时和随访1年后比较，差异均无统计学意义(t=1.416、-0.732，P>0.05)；RNS组随访1年后ASI高于入院时，差异有统计学意义(t=4.592，P<0.05，见表2)。

表1 3组受试者一般资料比较

注：SSNS=激素敏感性肾病综合征，RNS=难治性肾病综合征，BMI=体质指数；与对照组比较，*P<0.05;△为H值

表3 RNS患者ASI与其他指标相关性分析

注：*为rs值

表2 3组入院时与随访1年后ASI比较

注：ASI=动脉硬化指数；与入院时比较，*P<0.05；与RNS组比较，△P<0.05

2.3 相关性分析 以RNS患者年龄、BMI、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白a、24 h尿蛋白、清蛋白为自变量，以ASI为因变量，结果显示，ASI与BMI、清蛋白、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白均无直线相关关系(P>0.05)，与年龄、24 h尿蛋白、总胆固醇、脂蛋白a呈正相关(P<0.05，见表3)。

3 讨论

动脉硬化的发生与否能良好地预测心脑血管事件的发生[3]。RNS患者长期存在大量蛋白尿、低蛋白血症、脂质代谢紊乱，增加动脉硬化风险。现有多种方法检测动脉硬化，包括有创和无创动脉硬化检查。ASI利用附于双侧肱动脉上的袖带与传感器连接，结合袖带放气过程中袖带压及脉搏波形变化计算，袖带压差值越大，动脉弹性越小，硬化程度越高[4]。

本研究结果显示，入院时3组ASI比较，无差异。随访1年后RNS组ASI高于SSNS组和对照组，RNS组随访1年后ASI高于入院时，而SSNS组和对照组入院时和随访1年后ASI比较，无差异。提示RNS患者动脉硬化发生更早、进展更快。

年龄、高胆固醇血症、高血压、肥胖为动脉硬化的传统影响因素，多种研究已证明，以上指标的改变增加动脉硬化的风险。本研究结果显示，RNS患者ASI与年龄、24 h尿蛋白、总胆固醇、脂蛋白a呈正相关。Ma等[5]选取1 314例无糖耐量异常、无高血压的中老年居民进行蛋白尿与颈动脉硬化相关性研究，尿微量清蛋白/肌酐排泄率与颈动脉内膜中层厚度、颈动脉斑块明显相关，甚至在极微量蛋白尿的情况下，动脉硬化的风险仍然增加[5]。Park等[6]以非糖尿病、非高血压、无心绞痛症状患者为研究对象，发现蛋白尿对冠状动脉狭窄有提示作用。蛋白尿能作为心血管事件独立危险因素，可能是因为蛋白尿是因蛋白质通过受损伤的肾小球滤过膜排出，蛋白尿的出现预示长期处于同样环境的全身其他大小血管内皮细胞功能障碍，促使动脉硬化的发生。

长期大量蛋白漏出导致低蛋白血症的发生，Halliwell[7]研究发现，低蛋白血症可增加动脉硬化风险。血浆清蛋白能与溶血磷脂胆碱(LPC)结合，被称为LPC的储存器并能控制其生物活性。LPC可以抑制乙酰胆碱介导的血管舒张作用，其机制是一方面LPC可以通过激活磷脂酰肌醇激酶增加超氧化物的产生从而损伤血管内皮结构；另一方面LPC可激活磷脂酰肌醇激酶和蛋白激酶C而刺激血管平滑肌细胞，导致血管舒张受限。低蛋白血症时，LPC被释放入血，直接削弱血管舒张，增加动脉硬化风险[7-8]。本研究结果显示，RNS患者ASI与血浆清蛋白无直线相关关系，可能原因：(1)患者使用糖皮质激素或免疫抑制剂以及血浆清蛋白后，低蛋白血症有所纠正；(2)低蛋白血症对动脉硬化影响时间偏短，需长时间随访；(3)样本量偏小，年龄、血脂等因素的影响掩盖低清蛋白水平对动脉硬化的影响。

脂蛋白a作为一种大分子复合物，是一种急性时相期反应蛋白，也是衡量肾病患者脂代谢紊乱的指标[9]。脂蛋白a导致动脉硬化的可能机制是脂蛋白a与纤维蛋白溶酶原具有高度同源性，在血管壁受损时，脂蛋白a进入动脉壁竞争性的结合血浆纤维蛋白溶酶原受体，形成复合物沉积于血管壁，导致动脉壁硬化[10]。肾脏血管作为全身血管的一部分，ASI同样可以预测肾小球动脉硬化程度，间接反映对糖皮质激素的治疗效果[11]。

综上所述，RNS患者动脉硬化发生与年龄、24 h尿蛋白、总胆固醇、脂蛋白a有关，促使其较健康成年人和SSNS患者发生早、进展快。但本研究尚存在不足之处，如随访时间较短，样本量较小，未纳入吸烟、遗传倾向动脉硬化对RNS患者的影响，尚需行大规模的临床试验进行进一步研究。

1 袁发焕.难治性肾病综合征[J].重庆医学，2008，37(8)：786-788.

2 Saito T.Refractory nephrotic syndrome[J].Nihon Rinsho，2004，62(10)：1794-1799.

3 Laurent S，Boutouyrie P，Asmar R，et al.Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients[J].Hypertension，2001，37(5)：1236-1241.

4 Kaibe M，Ohishi M，Komai N，et al.Arterial stiffness index a new evaluation for arterial stiffness in early patients with essential hypertension[J].Geriatrics&Gerontology International，2002，2(4)：199-205.

5 Ma H，Lin H，Hofman A，et al.Low-grade albuminuria is associated with carotid atherosclerosis in normotensive and euglycemic Chinese middle-aged and elderly adults：The Shanghai Changfeng Study[J].Atherosclerosis，2013，228(1)：237-242.

6 Park HE，Heo NJ，Kim M，et al.Significance of microalbuminuria in relation to subclinical coronary atherosclerosis in asymptomatic nonhypertensive，nondiabetic subjects[J].J Korean Med Sci，2013，28(3)：409-414.

7 Halliwell B.Albumin-an important extracellular antioxidant？[J].Biochem Pharmacol，1988，37(4)：569-571.

8 Vuong TD，de Kimpe S，de Roos R，et al.Albumin restores lysophosphatidylcholine-induced inhibition of vasodilation in rat aorta[J].Kidney Int，2001，60(3)：1088-1096.

9 范玉仙,唐建玲.老年早期糖尿病肾病血清脂蛋白a和胱抑素C及尿白蛋白/肌酐比值的变化研究[J].河北医药，2010,32(15)： 2048.

10 Riches K，Porter KE.Lipoprotein(a)：Cellular effects and molecular mechanisms[J].Cholesterol，2012，2012：923289.

11 Mohamed SM，Elmazary A，Taha HT.Ankle brachial index in children with steroid-resistant nephrotic syndrome[J].Sultan Qaboos Univ Med J，2013，13(1)：88-92.