利妥昔单抗联合血浆置换治疗特发性血栓性血小板减少性紫癜疗效观察

杨允玲

(济宁医学院附属济宁市第一人民医院，山东 济宁 272011)

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是以微血管病性溶血性贫血，血小板减少，神经精神症状，肾脏损害及发热为主要临床表现的血栓性微血管病。其起病急骤，死亡率高。血浆置换(plasmapheresis，PE)疗法作为TTP的标准治疗方案已大大改善了患者的预后[1]。但TTP复发亦较常见。据报道利妥昔单抗联合PE治疗复发的TTP患者缓解率高[2]。本文用利妥昔单抗联合PE治疗特发性TTP，以血小板值为考察目标，观察治疗反应、复发率、死亡率及安全性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2010年1月至2013年1月在我院确诊的特发性TTP患者为治疗组，既往确诊的特发性TTP患者为对照组。两组均符合血栓性血小板减少性紫癜诊断标准。治疗组12例，其中男7例，女5例，年龄19～70岁，平均年龄(43.05±10.51)岁；对照组16例，其中男8例，女8例，年龄21～72岁，平均年龄为(43.15±10.29)岁。两组患者年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05﹚,具有可比性。

1.2 治疗方法

治疗组行PE联合利妥昔单抗治疗，血浆置换量为40ml/(kg·d)，频率为开始每天1次，直至清醒改为每2天1次，第3周每3天1次，利妥昔单抗375mg/m2，每周1次，共4次。对照组仅行PE治疗，方案同治疗组，治疗中复查血常规每日1次，并对血小板数值进行统计学分析。治疗后，缓解的TTP患者随访12月。

1.3 疗效判定标准

参照张之南《血液病诊断及疗效标准》的疗效评定方法[3]，分为1)治愈：血小板、血红蛋白、网织红细胞、血肌酐均恢复正常，临床症状消失持续6个月；2)有效：血小板介于(50～100)×109/L，血红蛋白介于90～110g/L，其他指标有所改善；3)无效：各项指标均无改善；完全缓解(CR)：血小板恢复正常时间大于30d，同时无微血管病性溶血性贫血及TTP相关症状；复发[4]：TTP治疗达CR后30d再次出现TTP急性发作；难治性TTP[5]：持续性血小板减少(<150×109/L﹚或每日行PE治疗7d后乳酸脱氢酶仍高。总有效率=治愈率+有效率。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0统计软件进行数据分析。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组中1例TTP患者治疗第2天突发昏迷，放弃治疗，总有效率为91.67%；对照组中1例肾衰，放弃治疗，1例肺部严重感染，出现心衰死亡，1例脑出血死亡，2例治疗中疾病进展，放弃治疗，总有效率为68.75%，两组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05﹚。出院后患者均进行随访12月，治疗组复发率9.09%，对照组为54.55%，差异有统计学意义(P<0.05﹚。复发后行利妥昔单抗联合PE治疗，均能达CR。见表1。

表1 两组治疗临床疗效比较(n，%)

2.2 两组治疗前后血小板数值比较

两组治疗前血小板数值差异无统计学意义(P>0.05﹚。治疗过程中第3、5、12天，治疗组血小板数值明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05﹚；治疗中第21、28天，两组血小板数值差异无统计学意义(P>0.05﹚。见表2。

表2 两组血小板数值变化比较

2.3 不良反应

偶有首次应用利妥昔单抗时出现轻度的输液相关反应，如发热，畏寒，乏力，恶心，头痛，皮肤瘙痒和皮疹等，3d后耐受治疗，症状不再出现，整个治疗过程未出现与利妥昔单抗治疗相关的严重不良事件和潜在致命不良事件。

3 讨论

TTP的病因及发病机制目前尚未完全明了。目前认为TTP的发病与ADAMTS13缺陷有关。由于ADAMTS13缺陷或活性降低不能及时裂解vWF多聚体以致循环中形成巨大、甚至超大vWF多聚体(ULvWF)进而导致广泛微血管血栓形成及血小板消耗性减少。微血管血栓的出现导致脏器缺血(如肾脏)进而出现相应器官(如肾脏)受累的临床表现。红细胞通过有血栓形成的毛细血管和小动脉时发生破坏，导致红细胞碎片增多和Coomb’s试验阴性的溶血性贫血[6]。特发性TTP患者的发病常见原因是其体内产生了针对ADAMTS13的自身抗体。

PE作为TTP的一线标准治疗方案。其治病主要机制是去除了患者体内的vWF多聚体和抗ADAMTS13自身抗体，同时提供了新的正常的ADAMTS13[7]。但是PE并不能抑制抗ADAMTS13自身抗体的产生，故尽管PE对大部分患者有效，但仍约有20% ～30%的患者尽管每日行PE仍会发生疾病进展或者经PE治疗后达CR的患者仍约有30%的复发率[8]。

特发性TTP患者体内有产生抗ADAMTS13抗体的自身免疫性质，为利妥昔单抗治疗特发性TTP患者提供了理论依据。利妥昔单抗能与B淋巴细胞上的CD20结合，特异性溶解B淋巴细胞，减少抗ADAMTS13自身抗体的生成以及降低B淋巴细胞产生抗原去活化T淋巴细胞的效应，通过调节体液免疫及细胞免疫而发挥作用。应用利妥昔单抗联合PE治疗特发性TTP国外已有文献报道[9]，对单用PE后复发或难治性TTP患者共12例行利妥昔单抗联合PE治疗， 9例获得CR，1例患者共复发4次行上述治疗后均能获得CR。有研究显示在ADAMTS13活性<10%的缓解期TTP患者采用利妥昔单抗预防性输注可预防TTP的复发[10]。本文结果显示，治疗组随访11例患者，共12月，其中1例复发，复发率为9.09%，对照组11例患者随访12月，复发6例，复发率为54.55%，比较两组复发率差异有统计学意义，说明在本文中利妥昔单抗可以降低复发率和延长复发时间，复发的7例患者行利妥昔单抗及PE治疗，均能达到CR，本文与国外研究观点相似。有研究显示，使用利妥昔单抗联合PE治疗初诊特发性TTP患者与单用PE比较，可明显缩短住院时间及减少复发倾向(10%比57%)[11]。本文治疗组有效率为91.67%，对照组为68.75%，两组比较有统计学意义，且治疗组在短期内血小板恢复速度明显快于对照组，且有统计学意义，说明利妥昔单抗快速提升血小板数值，降低早期死亡率，缩短住院时间，减少PE次数。

总之，利妥昔单抗治疗特发性TTP能提高有效率，降低复发率，能快速提升血小板数值，不良反应可耐受。

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