尹常健治疗慢性乙型肝炎肝纤维化临床经验

孙玉莉 高占华

（山东中医药大学附属医院肝病科，济南 250011）

尹常健教授从事肝病中西医结合临床研究近40年，汇通中西医学，理论造诣深厚，临床经验丰富，学术见解独到，有鲜明的诊疗特色，笔者有幸随师临诊，受益匪浅，现将其对慢性乙型肝炎肝纤维化的治疗经验总结如下。

1 突出毒虚致瘀 毒虚瘀夹杂为病机特点

2 强调病证结合 补虚祛毒化瘀为治疗原则

现代医学认为，肝纤维化是指肝细胞发生变性坏死及炎症刺激时，肝内纤维结缔织增生的病理过程。其发生机制相当复杂，是肝脏对慢性肝损伤的一种修复反应。慢乙肝纤维化的发生是由于乙肝病毒介导肝细胞损伤，引起枯否细胞激活，分泌各种细胞因子随同血小板、肝窦内皮细胞和肝细胞等分泌的多种细胞因子，它们与某些化学介质共同作用于肝星状细胞（HSC），使之激活，转化成肌成纤维细胞，并通过旁分泌和自分泌作用，使HSC增值，合成并分泌大量细胞外基质（ECM）。在分泌过程中ECM生成和降解并存，当其生成超过降解，并在肝内大量沉积，继而进一步形成胶原分子，再形成胶原纤维，最终导致肝纤维化形成[1-2]。因此，尹师认为慢乙肝肝纤维化的治疗关键在于抑制纤维化的始动和持续因素，从内外两方面着手，外以抗病毒为先，有效的抗病毒治疗，可最大限度的抑制乙肝病毒的复制，从源头上使肝细胞炎症、坏死等病变消退或减轻，肝纤维化生成减少，从而使临床症状缓解，肝功能指标得到改善；内以补虚祛毒化瘀为治则组方，调整免疫失衡状态，调动机体特异性免疫功能，将偏离的免疫系统导向“正轨”，向着抗肝纤维化和清除病毒的方向发展，同时改善肝脏微循环，促进肝细胞修复和再生，促进纤维组织重吸收。在证候学认识上，应以中医理论为指导，以望、闻、问、切四诊手段为基础，同时结合现代医学对肝纤维化病理生理的研究进展，使辨证、辨病更趋于合理、规范，体现中西医优势互补。临证处方时紧扣病机，结合现代中药药理学研究成果，既符合君臣佐使的配伍原则，又对某些客观指标有所针对或兼顾，同时避免应用肝毒药物，病证结合，理效结合，知常达变，常变有度，从而达到规范、准确、有效、安全。

慢乙肝肝纤维化患者临床常表现为胁肋不适，乏力，纳差，多伴恶心厌油、腰膝酸软，面色晦暗，或见肝掌、蜘蛛痣，舌质黯或见瘀斑瘀点，脉细涩等瘀血内阻之证，尹师针对其毒虚致瘀、毒虚瘀夹杂的病机特点，确立补虚祛毒化瘀治疗原则，临证常用柔肝抑纤饮(鸡血藤、当归、牛膝、三七、小蓟、皂角刺等)加减，如符合抗病毒治疗指征者，则适时应用核苷类似物等抗病毒治疗。实验及临床研究显示柔肝抑纤饮具有以下作用：①抑制乙肝病毒复制；②保护肝细胞，恢复肝功能；③减轻肝细胞及组织炎症；④抑制胶原合成和促进胶原降解；⑤调节免疫功能；⑥调控细胞凋亡等[3]。中药复方联合核苷及核苷酸类药物，能更加有效地持续、强力抑制乙肝病毒复制，改善肝脏功能，缓解临床症状，减轻肝纤维化程度。瘀血既是慢乙肝肝纤维化的病理产物，又是病程进展的病理基础，贯穿于病机全程，尹师注重运用活血化瘀之法，主张活血化瘀应贯穿于药物治疗的始终。临床在肝纤维化早期，患者未必可见瘀血症状，但尹师主张本着“辨证求因”的原则，“苑陈则除之者，去恶血也”，根据病情合理配伍活血药物，旧血得去，新血方生，肝体得养，疏泄适当，气机调达，脾得健运，湿浊自清。遣药组方常选用马鞭草、莪术、三棱、丹参、当归、鸡血藤、泽兰、红花、桃仁、水蛭、土鳖虫、赤芍等，据国内学者研究，血瘀的本质是纤维结缔组织的增生与变性，以及微循环障碍。活血化瘀法能改善肝脏微循环，为治疗慢乙肝肝纤维化有效方法。而针对肝纤维化存在正虚的病理特点，尹师擅用健脾磨积法，通过健脾益气，令真气实，胃气强，营卫充盛，而积自除。在遣药组方时，常选鸡内金与山药药对，二者相配，一运一健，一消一补，消补兼施，健脾磨积，且鸡内金可防配伍中寒、燥、虫、介之品碍胃伤脾。

3 衷中参西 秉持中西医并重的治疗理念

随着分子生物学的迅猛发展，现代医学抗病毒治疗日趋成熟，慢乙肝肝纤维化的诊治水平也有了一定提高。尹师认为，肝纤维化是慢性乙型肝炎演变至肝硬化、肝癌的必要和重要病理阶段，应秉持中西医并重的治疗理念。其一中药复方与抗病毒药物联合应用时务必根据不同病情明确复方在治疗中所发挥的治疗作用、增效作用、协同作用、减毒作用等不同疗效体现，从而选择合适的方药以求达到最佳疗效。其二要适时选择抗病毒治疗，合理应用抗病毒药物，尽最大程度抑制乙肝病毒的复制，抗病毒适应证按指南[4]进行。但在有些情况下，血清ALT水平、血清肝纤维化四项并不能反映肝脏组织学分级、分期，强调对ALT≤正常上限(ULN)者要进行肝活检。凡KNodell肝炎活动指数(HAI)≥4或肝活检显示中、重度活动性炎症、坏死和(或)肝纤维化≥G2/S2则进行抗病毒治疗；同时强调优化治疗，以用药24周为“节点”进行疗效评估，做为加用或更换抗病毒药物、加用或调整中药复方的优化选择时机；对高病毒载量或原发性无应答者首选恩替卡韦。其三要阻断危险因素，包括戒烟戒酒、合理饮食、适当休息、调畅情志、控制高血脂等。

4 注重宏观调控 宏观辨治和微观用药相结合

所谓宏观辨治是指中医辨证理论，而微观用药用药则是指针对某一局部或某一病变实质的治疗与用药，尹师认为后者多以现代中医药理学结果为依据。常用活血化瘀药物如：马鞭草、莪术、三棱、丹参、当归、鸡血藤、泽兰、红花、桃仁、水蛭、土鳖虫、赤芍、川芎等，实验研究其作用机制在于抑制HSC活化与增殖；促进胶原的降解，显著减少纤维间隔的形成，使肝组织结构修复；改善肝脏的血流量，增加肝脏的供氧量，对于肝细胞的恢复，减少刺激纤维化的因素，降低胶原的合成及增加其降解等。常用软坚散结药物如：鳖甲、穿山甲、皂角刺、白芍、生牡蛎、象贝、海金砂、三棱、莪术、鸡内金、炒水蛭、水红花子、海蛤粉等，具有促进肝细胞修复及纤维组织重吸收作用。常用益气健脾药白术、黄芪、鸡内金等，具有增强细胞免疫功能的作用，通过多环节减轻肝细胞的变性坏死程度，促进肝细胞再生，间接抑制肝纤维化的发生。常用清热解毒药甘草、连翘、败酱草、牡丹皮、栀子、赤芍、板兰根、茵陈等能明显减轻肝细胞及肝组织炎症，增强肝脏解毒功能及，促进肝脏细胞修复，降低肝纤维化的刺激因素。

当患者症状、体征比较明显时，可以宏观辨治用药为主，微观为辅，即先根据患者“证、脉、舌”变化进行辩证，再参考客观检查指标，这两方面较为一致时如证见胁肋刺痛、面色晦暗、舌紫暗等瘀血征象，又有血清肝纤维化四项等相应变化，就应着重采用活血化瘀药，不仅与宏观辨证对证，而且对肝纤维化这一微观病理变化也有较强的针对性。当患者症状、体征不明显时，宏观与微观不一致时，如病毒定量很高，病理组织学改变见肝纤维化而症状、体征却不明显或无证可辨时，用药就应充分针对微观检查变化，重用祛毒化瘀药等，这对提高疗效肯定是有益的。

慢性乙型肝炎肝纤维化作为慢性乙型肝炎演变至肝硬化、肝癌的关键病理阶段，其能否逆转决定着乙肝患者的生存期和生存质量，突出其毒虚致瘀、毒虚瘀夹杂的中医病机特点，强调病证结合，补虚祛毒化瘀的治疗原则，临床上灵活联合抗病毒药物，宏观辨治和微观用药相结合，注重从各个环节全面干预病情进展，在中西医结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者取得了良好效果。

[1]Benyon RC，Arthur MJ．Extracellular matrix degradation and the roll of hepatic stellate cells．Semin Liver Dis，2001，1(3)：373-384．

[2]Yoshiji U，Kuriyama S，Miyamoto Yetal．Tissue inhibitor of metal loproteinases-I promotes liver fibrosis development in a transgenic mousemodel．Hepatology，2000，32(6)：1248-1254．

[3]尹常健.尹常健文集[M].北京：中国医药科技出版社，2007：343-355.

[4]Chinese SocietyofHepatologyand Chinese Society of Infec-tious Diseases，Chinese Medical Association The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B（2010 version)[J].J Clin Hepatol，2011，27(1)：Ⅰ-XⅥ．(in Chinese)中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南(2010 年版)[J].临床肝胆病杂志，2011，27(1)：Ⅰ-XⅥ.