银离子敷料用于治疗慢性伤口效果的Meta 分析

叶增杰 ，伍柳红 ，邓宝贵 ，全小明 ，傅 妤 ，罗 正 ，万 超 ，杜长春

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.中山大学附属肿瘤医院，广东 广州510060）

慢性伤口的定义为：无法通过正常有序而及时的修复过程达到解剖和功能上完整状态的创面，目前主要有糖尿病足[1-2]、动静脉性的下肢溃疡、深层烧伤等，比起急性伤口，慢性伤口的愈合涉及到一系列更为复杂的生化反应，难以自然愈合，为此国内外研究者开展了一系列针对慢性伤口的治疗方法，其中应用最广的就是银离子敷料，但各研究结果变异较大，其实际学术价值有限。本研究基于循证寻找最佳证据,探索银离子敷料用于慢性伤口治疗的效果，提出更加科学和更高质量证据，为临床慢性伤口护理提供证据支持。

1 资料和方法

1.1 检索策略 检索2000年1月—2014年1月中英文公开发表的各类型研究。以英文关键词“silver”、“silver dressings”、“Ag”、“silver-impregnated dressings”、“silver-releasing dressings”、 “chronic wounds”、“ulcer”、“venous leg ulcers” 检索 PubMed、CINAHL、Cochrane、MEDLINE、British Nursing Index、EBSCO、OCLC、Proquest、Nusing Consult、OVID、Elsevier数据库；以中文关键词“银离子”、“银离子敷料”、“糖尿病足”、“下肢静脉溃疡”、“慢性伤口”检索中国高等教育文献保障系统，中国期刊全文数据库,中国生物医学文献数据库以及万方数据资源系统。对于灰色文献的搜索，主要通过各个国家的硕士博士论文数据库以及各种学术专题会议的摘要。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：（1）评价银离子敷料治疗慢性伤口的随机对照临床试验；（2）实验组病例采用银离子敷料，对照组采用各种传统的伤口敷料，包括泡沫敷料、硅藻酸盐敷料、生理盐水纱布等，各种类型的银离子敷料均应纳入分析；（3）结局指标为伤口痊愈率、伤口面积或体积减少、伤口愈合时间等，至少有其中1项。

排除标准：（1）观察性研究、队列研究、回顾性研究以及系统评价；（2）结局指标模糊、无法进行数据合并；（3）非慢性伤口,如肿瘤患者不愈合伤口、急性感染伤口；（4）年龄未满 18岁；（5）人口统计学资料缺失；（6）动物实验；（7）无法联系到作者并取得相应的数据或者全文。

1.3 文献质量评价 筛选出来的文献分别由2名研究生按照Jadad量表[3]各自进行评价，具体包括：正确地描述了随机方法记2分；提到“随机”、“随机分配”、“随机分组”等记1分；正确描述了双盲方法者记2分，提到使用“双盲法”记1分；描述了各组退出与失访病例的原因和例数记1分。满分为5分，2分及以下属低质量研究，3分及以上属高质量研究，出现评分差异较大，找第三方人员咨询或者2人协商解决。

1.4 资料分析 采用RevMan 5.2对资料进行Meta分析。若纳入文献的结果测量指标为二分类变量，采用风险差异(Risk Difference，RD)作为疗效分析的统计量，并以 95%可信区间(Confidence Interval，CI)表示；连续性变量则采用加权均数差 (Weighted Mean Difference，WMD)及其95%CI表示。通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若I2<50%可认为同质[4]，选用固定效应模型进行Meta分析；若I2≥50%，则需要判断各个实验敏感性，分析异质性来源，采用随机效应模型,合并仍无法解释异质性则采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献的检索及质量分析 初筛后有342篇文献，排除各种观察性研究、重复文章及动物实验后剩下88篇文献，通读全文以及质量评价筛选出24篇；其中因为无法获得全文或者无法从作者处取得需要的数据删除13篇文献，最终纳入11篇RCT研究，共有1 587例患者。其中英文文献7篇，中文文献4篇（检索的流程图可向作者索要），各个文献的基本情况见表1；纳入的11篇文献中，3分的有3篇，4分的有4篇，5分的有4篇，具体的文献质量评价结果见表2。

表1 11篇被纳入文献的一般资料

表2 Jadad量表评价文献质量的结果

2.2 银离子敷料对慢性伤口痊愈率的影响 银离子敷料对慢性伤口痊愈率的影响，纳入的7篇RCT 文献[5—10，12]，同质性检验 P=0.67，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析，合并效应无统计学意义[RD=0.02，95%CI（-0.02,0.05），P=0.38]，显示银离子敷料相对于传统敷料在慢性伤口痊愈率方面无优势，此7篇文献的漏斗图较为理想（漏斗图可向作者索要），发表偏倚较小，最终结果见图3。

图3 银离子敷料对慢性伤口痊愈率影响的森林图

2.3 银离子敷料对慢性伤口面积减少率的影响银离子敷料对伤口面积减少率的影响,共有7篇RCT文献[5—8，11，13—14]纳入分析，同质性检验 P=0.38，I2=6%，采用固定效应模型进行分析，合并效应有统计学意义[MD=9.44，95%CI（3.87，15.01），P=0.0009]，显示银离子敷料相对于传统敷料在伤口面积减少方面有优势，7篇RCT的漏斗图较为理想 （漏斗图可向作者索要），处理后的最终结果见图4。

图4 银离子敷料对慢性伤口面积减少率影响的森林图

2.4 银离子敷料对慢性伤口愈合速率的影响 银离子敷料对慢性伤口面积愈合速率的影响，共有7篇 RCT 文献纳入本次 Meta[5，8-9，11-14]分析，同质性检验P=0.06，I2=41%,采用固定效应模型进行分析，合并效应有统计学意义[MD=0.05，95%CI（0.02，0.08），P=0.0005]，显示银离子敷料相对于传统敷料在伤口愈合速率方面有优势，此7篇文献的同质性较好（漏斗图可向作者索要），通过敏感性分析未发现有明显的发表偏倚及异质情况，最终结果见图5。

图5 银离子敷料对慢性伤口愈合速率影响的森林图

3 讨论

3.1 银离子敷料对慢性伤口痊愈率的影响 虽然之前很多研究者通过分析未将银离子敷料以及其他的伤口敷料作为治疗慢性伤口的1A级证据[16-20]，但是由于现在各种耐药菌的兴起 （特别是耐甲氧西林葡萄球菌）以及新型抗菌药物研究的缺乏，银离子敷料目前依然有着重要的治疗意义。虽然，本次Meta分析中实验组伤口的愈合率与对照组相比无统计学差异（P=0.38），这可能跟干预的时间有关，有的是4周，有的是8周乃至12周，而为了整合数据，本研究统一将4周作为鉴定时间，短时间的干预措施可能不足以观察到实验组的疗效差异性，特别是慢性伤口，考虑到其复杂的愈合机制，在4周内观察到差异有统计学意义可能性很小，如果加长干预时间和随访时间就有可能得到差异有统计学意义，比如：Dimakakos等[21]在使用银离子敷料9周后，发现了慢性伤口痊愈率的统计学差异，建议以后的研究加长干预的时间以及评估伤口的频率，以获得更高质量的临床实验数据。

3.2 银离子敷料对慢性伤口的面积及愈合速率的影响 通过11个RCT的Meta分析，本研究有足够的证据相信，银离子敷料对于各种慢性伤口有明显的疗效，主要体现在加速伤口的愈合（P=0.0005）以及伤口面积的缩小（P=0.0009），而且银离子敷料起到广谱杀菌作用的同时具有不易产生耐药的特点。但是，需要指出的是Beele[9]的实验，其实验组的伤口面积减少率以及愈合速率在评估时与其他实验存在很明显的差异，这可能跟该实验收治的患者伤口性质有关 （主要是各种难愈合的重度压疮合并感染），由于坏死组织已经深入到组织深层，体表的银离子敷料很难达到病灶发挥作用，同时银离子敷料中含有的亲水纤维抗渗出作用也受到了明显的限制，故相对于传统敷料未见银离子敷料的明显优势。

3.3 研究存在的局限性及展望 首先，由于检索到的高质量文献有限，不能有效地进行亚组（不同伤口组）分析，故不能得出银离子敷料对于哪一种慢性伤口是最为有效的结论；另外，纳入的11个实验，只有4个研究提及实验对象退出和失访情况，脱落的原因是否因为伤口的恶化必须手术清创或者局部使用抗生素值得讨论；其次，在本次实验中，存在着Sutton等[22]提出的问题，即小样本实验偏向于阳性结果，而大样本实验偏向于阴性结果，而且很多实验实际上都是非双盲实验。Egger等[23]认为，实验中如果不采取隐匿方法或双盲，分别会对结果高估30%和15%，也就是说本次评估可能夸大了银离子敷料对于慢性伤口的治疗作用；最后，尽管银离子敷料被证明能够缩短慢性伤口的愈合时间以及减少伤口面积，但是它的价格是一般传统敷料的5～8倍，至今为止，关于银离子敷料的性价比指标（换药次数，住院时间和住院费用）的实验仍缺乏，建议以后的研究考虑这方面的指标同时提高方法学质量。

4 小结

通过对11个RCT、1 587例病例的Meta分析,发现银离子敷料治疗慢性伤口在伤口愈合速度以及伤口面积减少率上优于传统敷料,但在总体痊愈率上差异无统计学意义,建议未来的研究进一步提升方法学质量,延长干预及随访时间,以期获得更高质量的临床数据。

[1]Jiang Y,Huang S,Fu X,et al.Epidemiology of Chronic Cutaneous Wounds in China[J].Wound Repair Regen,2011,19(2)：181-188.

[2]Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of Diabetes among Men and Women in China[J].N Engl J Med,2010,362(25)：1090-1101.

[3]Jadad A R,Moore R A,Carroll D,et al.Assessing the Quality of Reports of Randomized Clinical Trials：Is Blinding Necessary?[J].Controlled Clinical Trials,1996,17(1)：1-12.

[4]Higgins J B,Thompson S G.Quantifying Heterogeneity in A Meta-analysis[J].Stat Med,2002,21(11)：1539-1558.

[5]Jude E B,Apelqvist J,Spraul M,et al.Prospective Randomized Controlled Study of Hydrofiber? Dressing Containing Ionic Silver or Calcium Alginate Dressings in Non-ischaemic Diabetic Foot Ulcers[J].Diabetic Medicine,2007,24(3)：280-288.

[6]Munter K C,Beele H,Russell L,et al.Effect of A Sustained Silver-releasing Dressing on Ulcers with Delayed Healing：the CONTOP Study[J].J Wound Care,2006,15(5)：199-206.

[7]Jorgensen B,Price P,Andersen K E,et al.The Silver-releasing Foam Dressing, Contreet Foam, Promotes Faster Healing of Critically Colonized Venous Leg Ulcers：A Randomized,Controlled Trial[J].Int Wound J,2005,2(1)：64-73.

[8]Meaume S,Vallet D,Morere M N,et al.Evaluation of a Silverreleasing Hydroalginate Dressing in Chronic Wounds with Signs of Local Infection[J].J Wound Care,2005,14(9)：411-419.

[9]Beele H,Meuleneire F,Nahuys M,et al.A prospective Randomised Open Label Study to Evaluate the Potential of A New Silver Alginate/Carboxymethylcellulose Antimicrobial Wound Dressing to Promote Wound Healing[J].J Wound Care,2010,7(4)：262-270.

[10]Michaels J A,Campbell W B,King B M,et al.A Prospective Randomised Controlled Trial and Economic Modelling of Antimicrobial Silver Dressings Versus Non-adherent Control Dressings for Venous Leg Ulcers：the VULCAN Trial[J].Health Technology Assessment,2009,13(56)：1-138.

[11]Senet P,Bause R,Jorgensen B,et al.Clinical Efficacy of A Silver-releasing Foam Dressing in Venous Leg Ulcer Healing-A Randomized Controlled Trial[J].Int Wound J.Epub ahead of print.2013.http：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/iwj.12022/abstract;jsessionid=9E07E133757FC7012 DFFD037E44C34EC.f03t03).Article first published online：4 FEB 2013DOI：10.1111/iwj.12022

[12]周少婧,吴 玲,范英华,等.新型敷料治疗下肢静脉性溃疡的效果观察[J].护理研究,2012,26(11B)：3022-3023.

[13]刘 韬,徐海栋.银离子敷料促慢性创面愈合效应[J].中国组织工程研究,2013,17(42)：7494-7500.

[14]葛小静,章宏伟,史京萍,等.藻酸盐银联合水凝胶敷料对慢性创面愈合的作用[J].中国组织工程研究,2012,16(3)：539-542.

[15]吴玉琴,卢姝姝,金磊磊,等.银离子抗菌敷料在压疮感染性伤口中的应用与效果观察[J].中华医院感染学杂志,2013,23(9)：2079-2081.

[16]Leaper D,Drake R.Should One Size Fit All?An Overview and Critique of the VULCAN Study on Silver Dressings[J].Int Wound J,2011,8(1)：1-4.

[17]Gottrup F,Apelqvist J.The Challenge of Using Randomized Trials in Wound Healing[J].Br J Surg,2010,97(3)：303-304.

[18]Leaper D.Evidence-based Wound Care in the UK[J].Int Wound J,2009,6(2)：89-91.

[19]Leaper D.Cochrane：Hands Off Wound Care[J].Int Wound J,2009,6(4)：309-310.

[20]Gottrup F,Apelqvist J.Present and New Techniques and Devices in the Treatment of DFU：A Critical Review of Evidence[J].Diabetes Metab Res Rev,2012,28(Suppl1)：64-71.

[21]Dimakakos E,Katsenis K,Kalemikerakis J,et al.Infected Venous Leg Ulcers：Management with Silver-releasing Foam Dressing[J].Wounds,2009,21(1)：4-8.

[22]Sutton A J,Duval S J,Tweedie R L,et al.Empirical Assessment of An Effect of Publication Bias on Meta-analyses[J].BMJ,2000,320(7249)：1574-1577.

[23]Egger M,Ebrahim S,Smith GD.Where Now for Meta-analysis?[J].Int J Epidemiol,2002,31(1)：1-5.