凝集素与肿瘤关系的研究进展

韩继明 何静子 付东阁

1.延安大学医学院，陕西延安716000；2.延安大学体育学院，陕西延安716000

凝集素与肿瘤关系的研究进展

韩继明1何静子1付东阁2

1.延安大学医学院，陕西延安716000；2.延安大学体育学院，陕西延安716000

凝集素（CLU）在肿瘤的发生和进展过程中起重要的抗肿瘤细胞坏死和抗凋亡作用，肿瘤细胞中不同亚型的CLU表达水平与肿瘤细胞的侵袭能力相关，肿瘤的发生发展与分泌型CLU（sCLU）过表达和核型CLU（nCLU）缺失有关。它们在肿瘤组织中都有异常的表达，可作为多种恶性肿瘤和癌前病变的早期检测标志物，也可作为肿瘤预后评价的参考指标。本文将CLU与肿瘤关系的研究做一综述。

凝集素；癌症；抵抗治疗；细胞凋亡

凝集素（Clusterin，CLU）是普遍存在于大多数组织和生理体液中的一种高度保守的异源二聚体硫酸化糖蛋白，广泛参与免疫调节、细胞黏附、细胞与细胞基质间的相互作用、细胞分化及转化调控、细胞周期的调节、DNA的修复、脂质转运等多项重要的机体活动。CLU是一个单拷贝的基因，包含9个外显子和8个内含子，到现在为止，至少存在3种相关的蛋白质亚型。目前研究的CLU主要有2种亚型：分泌型CLU（secreted CLU，sCLU）和核型CLU（nuclearCLU，nCLU）[1]。sCLU是一种多功能的ATP-独立分子伴侣，以前被称为载脂蛋白J、睾酮抑制前列腺信息/信使－2、硫酸糖蛋白2、分泌蛋白40、补体溶解抑制因子、电离辐射诱导蛋白-8、糖蛋白80或者糖蛋白Ⅲ。肿瘤组织中CLU的表达增加可能是肿瘤自我保护机制中sCLU蛋白的一种应激反应，sCLU由此可能参与肿瘤发生、演进、获得性耐药等多种重要机制的调控。nCLU由于选择性剪切缺少保守的外显子1和外显子2，nCLU最初合成时为nCLU的前体蛋白（precursorof nu-clear Clusterin，pnCLU）。与sCLU相比，pnCLU缺少能与内质网结合的引导肽，导致其不能裂解为α链和β链，以及被进一步的糖基化，在人和啮齿类动物的细胞质中以一种无活性的状态存在[1]。CLU在多种病理、生理过程中都发挥着重要的作用，目前是一个新的研究热点。本文将CLU与癌症的关系综述如下：

1 CLU与细胞的关系

近期研究表明，CLU不但参与促进细胞存活、耐药和肿瘤的发展，也参与细胞凋亡的调节作用。有研究发现，在转基因的模型中，以CLU为靶点的治疗可阻断其过度表达，从而增加光感受器的死亡，CLU蛋白有相反的功能[2]。sCLU是一种细胞保护的分子伴侣，类似于促存活因子，参与细胞碎片的清除和促进吞噬的作用，sCLU能够保护细胞免受刺激，包括辐射、放疗、细胞毒性、化疗及生物制剂[2]。目前，sCLU的作用机制还没有完全阐明，是一个新的研究热点。sCLU还能与各种各样的生物配体绑定，这一特性与热休克因子1（HSF-1）相关。一个新兴的观点是：sCLU的功能与小分子热休克蛋白的分子伴侣功能相似，当细胞受到应激时其蛋白质的构象稳定[3]。sCLU在抑制蛋白质沉淀方面的功能比热休克蛋白的能力强[3]。nCLU堆积在细胞核中，可能参与诱导细胞的凋亡[4]。所以，在细胞生长和凋亡中nCLU与sCLU起着不同的作用，sCLU好比于促存活因子，nCLU却是促凋亡因子。因此，CLU和肿瘤的发生、发展及转移关系密切。

CLU是热休克蛋白的功能性同系物，CLU的分子伴侣活性能改变多种不同蛋白质的非晶态和纤维聚合。CLU抑制应激蛋白的聚合主要是通过绑定非蛋白质暴露在外的疏水区，形成可溶性、分子量高的复合物[2]。sCLU通过折叠途径参与蛋白质的无定型聚合。研究发现，sCLU能够抑制线粒体的凋亡主要是通过抑制p53激活压力信号和稳定Ku70-Bax胞质蛋白，复杂的抑制Bax的活化[5]。sCLU可以降低Bcl-2家族成员的发病率，抑制Ku70/Bax复合物的形成和Bax的激活[5]。此外，sCLU可以提高蛋白激酶磷酸化水平和细胞的存活率[7]。近年研究表明[7]，CLU具有细胞保护的作用。因此，CLU作为细胞保护作用的分子伴侣越来越多地引人注目。

2 CLU与不良预后

CLU在多种肿瘤中，例如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、肾癌和前列腺癌等都有表达。研究发现，在恶性肿瘤的发展以及转移时，nCLU也会向sCLU转化[2]。临床研究发现，在结肠癌中，其表达水平与生存期相关[7-8]。在宫颈癌中，患者化疗[9]和放疗[10]后的不良反应也与sCLU的表达有关。CLU的表达是预测浸润性宫颈癌患者接受根治性手术治疗和辅助化疗后化疗敏感性及生存期的一个重要指标[11]。在卵巢癌中，CLU不但是检测的标志物，还和患者的预后不良及生存率相关[12]。在膀胱癌中，CLU也与病情的发展有关[13]。sCLU的表达与乳腺癌的生长和转移相关，这也为乳腺癌的治疗提供了一个有价值的治疗方法[14]。前列腺癌中sCLU也有明显的升高[15]。因此，CLU可能成为一个治疗肿瘤的新的靶点。

3 CLU与肿瘤的治疗

CLU与肿瘤的发生、发展及转移的关系密切。目前，在多种肿瘤（膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌和胰腺癌）中专门针对CLU进行了一系列的研究[17]。sCLU是一种细胞保护的分子伴侣，在抗癌治疗后会引起过度的表达，进而引起抵抗治疗；nCLU可以诱导细胞的凋亡。目前，在恶性肿瘤的治疗中以CLU为靶点的研究有很多。研究表明[18]，对前列腺癌进展期患者采用CLU反义寡核苷酸（OGX-011）与多西紫杉醇联用治疗，能有效抑制患者的病情，检测表明，血清中CLU的表达水平与患者的生存期有关。用OGX-011抑制CLU，可以增强体内外肺癌细胞对放疗的敏感性[18]。OGX-011可能通过影响癌细胞的凋亡和存活而提高放疗和化疗的敏感性。通过抑制CLU的表达和应激反应可以提高多种抗癌疗法的功效[19]。在多种癌症的临床异种移植模型中，如前列腺癌、肺癌、肾癌、乳腺癌等，抑制CLU的表达可以增加细胞的凋亡[20]。在乳腺癌的治疗中发现，敲除sCLU可能提供更有价值的治疗方法[14]，因为在肿瘤的生长和转移过程中sCLU发挥着重要的作用。研究发现，在肝癌中，肝细胞癌的转移可能是sCLU通过诱导上皮间质的转化所导致，这有可能成为肝癌治疗的新靶点[21]。sCLU可能成为恶性肿瘤治疗的新靶点。有研究显示，nCLU可以抑制前列腺癌的转移以及浸润，主要是因为nCLU能够促进细胞的凋亡，通过降低基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）的活性以及干扰细胞支架的成分；提示提高nCLU的表达、降低sCLU的表达可以有效控制前列腺癌的发展[22]。通过实验观察发现，在人肺腺癌细胞中上调nCLU的表达可以明显抑制肿瘤细胞的增殖，表明在恶性肿瘤的治疗中nCLU可以作为新的靶点[23]。综上，在恶性肿瘤的治疗中，CLU成为新的治疗靶点。

目前，已经超过300例癌症患者接受了OGX-011的一期和二期临床试验。在实验中发现，OGX-011对癌症的治疗有一定的效果，OGX-011和顺铂等药物联合使用治疗效果更加明显[24]。

4 结论

总之，CLU与肿瘤细胞的发生、发展以及患者的预后密切相关。CLU是肿瘤治疗的新靶点，受到越来越多的关注。目前OGX-011的一期和二期临床试验已经完成，正在进行三期和四期临床试验，这为恶性肿瘤的治疗开辟了一条新途径，越来越受到人们的关注。

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Research progress of relationship between clusterin and cancer

HAN Jiming1HE Jingzi1FU Dongge2
1.Yan'an University School of Medicine,Shaanxi Province,Yan'an716000,China;2.Yanan University Sports Institute,Shaanxi Province,Yan'an716000,China

Clusterin(CLU)plays important role in anti-tumor necrosis and anti-apoptosis in the process of tumor occurrence and progress.Different subtypes of CLU expression levels in cancer cells are correlated with the invasion ability of tumor cells.The occurrence and development of tumor are correlated with the sCLU overexpression and nCLU deficiency.They have abnormal expression in tumor tissue,can be used as early detection markers of a variety of malignant tumor and precancerous lesions,also can be used as the reference indexes for evaluation of prognosis of tumor. This paper summarizes the relationship between CLU and cancer.

Clusterin;Cancer;Treatment resistance;Apoptosis

R734

A

1673-7210（2014）10（b）-0162-03

2014-06-22本文编辑：程铭）

陕西省教育厅专项科研计划项目（编号11JK0022）。

韩继明（1965-），男，陕西延安人，硕士，副教授；研究方向：医学心理学、临床医学教育。